Dosis crecientes de memantina en el síndrome de Down (MEDS-123)

Basándonos en la evidencia preclínica procedente de modelos de ratón con síndrome de Down (SD) recopilada por nuestro equipo de investigación y otros, planteamos hace más de una década la hipótesis de que la disfunción del receptor NMDA podría desempeñar un papel patogénico importante tanto en los componentes del neurodesarrollo como en los neurodegenerativos del SD. Hace cuatro años, nuestro equipo de investigación publicó los resultados de un ensayo de fase 2 aleatorizado en dos centros del fármaco para la enfermedad de Alzheimer memantina, para investigar la seguridad, eficacia y tolerabilidad de este fármaco en medidas de resultados cognitivos y adaptativos en adolescentes y adultos jóvenes con SD. En este estudio, no encontramos evidencia de efectos potenciadores cognitivos de las dosis estándar de tratamiento con memantina en el análisis primario. La memantina fue bien tolerada, observándose eventos adversos leves a moderados con poca frecuencia. Sin embargo, es notable que los niveles plasmáticos de memantina medidos en más del 90% de los participantes del estudio fueron inferiores a los considerados terapéuticos en pacientes con EA (0,5 -1 µmol/l), y mucho más bajos que las dosis utilizadas en estudios conductuales preclínicos en modelos de ratón con SD (1,7 µmol/l). En este mismo estudio clínico, un análisis exploratorio de los datos de 23 participantes con niveles plasmáticos de memantina >0,4 µmol/l (que representan el cuartil superior de los niveles plasmáticos de memantina cuantificados) reveló una mejora significativa en las puntuaciones de dos medidas neuropsicológicas en el brazo de memantina en comparación con el brazo de placebo. Una de estas medidas (la versión abreviada de la segunda edición del California Verbal Learning Test, o CVLT-II sf) evaluó la memoria episódica, mientras que la otra (la prueba de Recuerdo de Dígitos en Orden Directo de la segunda edición de las Escalas de Habilidades Diferenciales, o DAS-II) midió la memoria a corto plazo. Estos hallazgos nos llevaron a plantear la hipótesis de que dosis de memantina superiores a las estándar deberían producir mejoras cognitivas significativas en la mayoría de los individuos con SD, con eventos adversos mínimos.

El análisis exploratorio realizado en ese estudio apuntaba a la posibilidad de que dosis terapéuticas de memantina superiores a las estándar no solo podrían producir una eficacia estadísticamente significativa en una proporción mayor de individuos con SD, sino también generar tamaños del efecto significativamente mayores que los observados en ese estudio. Aunque existen varios ejemplos en la literatura donde se ha utilizado memantina en dosis tan altas como 60 mg/día en el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, la pregunta clave es si la mayoría de los individuos con SD tolerarían tales dosis.

Aquí describimos un ensayo clínico de fase 1b abierto, en el que 25 participantes con SD recibirán dosis escalonadas de memantina (20 mg/día, 40 mg/día y 60 mg/día; durante 9 semanas en cada una de estas etapas de dosificación). La seguridad y la tolerabilidad serán las medidas de resultado primarias para esta fase del proyecto. Sin embargo, este estudio inicial también nos brindará una oportunidad única para afinar la batería de pruebas neuropsicológicas para comprender mejor las propiedades psicométricas de cada prueba, incluida la fiabilidad test-retest en múltiples sesiones de repetición muy próximas en el tiempo. Las evaluaciones de los niveles plasmáticos de memantina en cada nivel de dosis nos permitirán confirmar la relación lineal esperada entre la dosis oral y los niveles en estado estacionario de este fármaco. Además, la evaluación de los niveles plasmáticos de varios biomarcadores plasmáticos de EA debería proporcionar información objetiva preliminar sobre si la memantina puede afectar a dichos biomarcadores en la Etapa 0 de la DSAD. La inclusión de una visita de lavado nos permitirá evaluar la reversibilidad de cualquier efecto farmacológico observado. Después de la fase de lavado, se utilizará una dosis oral única (20 mg) para evaluar la absorción, distribución y excreción de la memantina en individuos jóvenes con SD (a través de propiedades farmacocinéticas, como el tiempo hasta el pico, la concentración máxima y la vida media), que se espera que se aproximen a una cinética de primer orden.