Doses Crescentes de Memantina na Síndrome de Down (MEDS-123)

Com base em evidências pré-clínicas de modelos de ratos com SD recolhidas pela nossa equipa de investigação e por outros, há mais de uma década que hipotetizámos que a disfunção dos recetores NMDA pode desempenhar papéis patogénicos significativos tanto nos componentes neurodesenvolvimentais como nos neurodegenerativos do SD. Há quatro anos, a nossa equipa de investigação publicou os resultados de um ensaio de fase 2 randomizado, em dois locais, do fármaco para a DA memantina, para investigar a segurança, eficácia e tolerabilidade deste fármaco em medidas de resultados cognitivos e adaptativos em adolescentes e jovens adultos com SD. Neste estudo, não encontrámos evidências de efeitos potenciadores cognitivos das doses padrão de tratamento com memantina na análise primária. A memantina foi bem tolerada, com eventos adversos ligeiros a moderados observados com pouca frequência. No entanto, é de notar que os níveis plasmáticos de memantina medidos em mais de 90% dos participantes do estudo foram inferiores aos considerados terapêuticos em doentes com DA (0,5 -1 µmol/l) e muito inferiores às doses utilizadas em estudos comportamentais pré-clínicos em modelos de ratos com SD (1,7 µmol/l). Neste mesmo estudo clínico, uma análise exploratória de dados de 23 participantes com níveis plasmáticos de memantina >0,4 µmol/l (representando o quartil superior dos níveis plasmáticos de memantina quantificados) revelou uma melhoria significativa nas pontuações de duas medidas neuropsicológicas no braço da memantina em comparação com o braço do placebo. Uma destas medidas (o Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia, versão curta, segunda edição, ou CVLT-II sf) avaliou a memória episódica, enquanto a outra (a Recordação de Dígitos em Ordem Direta das Escalas de Capacidade Diferencial, Segunda Edição, ou DAS-II) mediu a memória de curto prazo. Estes achados levaram-nos a hipotetizar que doses de memantina superiores às padrão deverão produzir melhorias cognitivas significativas na maioria dos indivíduos com SD, com eventos adversos mínimos.

A análise exploratória realizada nesse estudo apontou para a possibilidade de que doses terapêuticas de memantina superiores às padrão poderão não só produzir eficácia estatisticamente significativa numa maior proporção de indivíduos com SD, mas também produzir tamanhos de efeito significativamente superiores aos observados nesse estudo. Embora existam vários exemplos na literatura em que a memantina foi utilizada em doses tão elevadas como 60 mg/dia no tratamento de várias perturbações neurológicas, a questão-chave é se a maioria dos indivíduos com SD toleraria tais doses.

Aqui descrevemos um ensaio clínico de fase 1b aberto, no qual 25 participantes com SD receberão doses crescentes de memantina (20 mg/dia, 40 mg/dia e 60 mg/dia; durante 9 semanas em cada uma destas fases de dosagem). A segurança e a tolerabilidade serão as medidas de resultados primárias para esta fase do projeto. No entanto, este estudo inicial também proporcionará uma oportunidade única para afinarmos a bateria de testes neuropsicológicos, de forma a compreender melhor as propriedades psicométricas de cada teste, incluindo a fiabilidade teste-reteste em múltiplas sessões de reteste com intervalos curtos. A avaliação dos níveis plasmáticos de memantina em cada nível de dose permitir-nos-á confirmar a relação linear esperada entre a dose oral e os níveis de estado estacionário deste fármaco. Adicionalmente, a avaliação dos níveis plasmáticos de vários biomarcadores plasmáticos da DA deverá fornecer informações objetivas preliminares sobre se a memantina pode afetar tais biomarcadores no Estágio 0 DSAD. A inclusão de uma visita de washout permitir-nos-á avaliar a reversibilidade de qualquer efeito do fármaco observado. Após a fase de washout, uma dose oral única (20 mg) será utilizada para avaliar a absorção, distribuição e excreção da memantina em jovens com SD (através de propriedades PK, como tempo até ao pico, concentração máxima e meia-vida), que se espera que se aproximem da cinética de primeira ordem.