Steigende Dosen von Memantin beim Down-Syndrom (MEDS-123)

Aufgrund präklinischer Erkenntnisse aus Mausmodellen von DS, die von unserem Forschungsteam und anderen gesammelt wurden, stellten wir vor über einem Jahrzehnt die Hypothese auf, dass eine Dysfunktion des NMDA-Rezeptors möglicherweise eine bedeutende pathogene Rolle sowohl in den neuroentwicklungsbedingten als auch in den neurodegenerativen Komponenten von DS spielt. Vor vier Jahren veröffentlichte unser Forschungsteam die Ergebnisse einer randomisierten Phase-2-Studie an zwei Standorten mit dem AD-Medikament Memantin, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit dieses Medikaments auf kognitive und adaptive Ergebnisparameter bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit DS zu untersuchen. In dieser Studie fanden wir in der primären Analyse keine Hinweise auf kognitiv verstärkende Effekte von Standarddosen der Memantin-Behandlung. Memantin wurde gut vertragen, wobei seltene leichte bis moderate unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden. Bemerkenswerterweise lagen die gemessenen Memantin-Plasmaspiegel bei mehr als 90 % der Studienteilnehmer jedoch unter den Werten, die bei Patienten mit AD als therapeutisch angesehen werden (0,5 -1 µmol/l), und deutlich unter den Dosen, die in präklinischen Verhaltensstudien an Mausmodellen von DS verwendet wurden (1,7 µmol/l). In derselben klinischen Studie ergab eine explorative Analyse der Daten von 23 Teilnehmern mit Memantin-Plasmaspiegeln >0,4 µmol/l (die das obere Quartil der quantifizierten Memantin-Plasmaspiegel darstellen) eine signifikante Verbesserung der Werte bei zwei neuropsychologischen Maßen im Memantin-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm. Eines dieser Maße (der California Verbal Learning Test Kurzform zweite Version oder CVLT-II sf) bewertete das episodische Gedächtnis, während das andere (das Recall of Digits Forward aus den Differential Ability Scales Second Edition oder DAS-II) das Kurzzeitgedächtnis maß. Diese Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass höhere als Standarddosen von Memantin bei den meisten Personen mit DS signifikante kognitive Verbesserungen mit minimalen unerwünschten Ereignissen bewirken sollten.

Die in dieser Studie durchgeführte explorative Analyse wies auf die Möglichkeit hin, dass höhere als therapeutische Standarddosen von Memantin nicht nur bei einem größeren Anteil von Personen mit DS eine statistisch signifikante Wirksamkeit erzielen, sondern auch Effektstärken liefern könnten, die deutlich höher sind als die in dieser Studie beobachteten. Obwohl es in der Literatur mehrere Beispiele gibt, in denen Memantin in Dosen von bis zu 60 mg/Tag zur Behandlung verschiedener neurologischer Störungen eingesetzt wurde, ist die Schlüsselfrage, ob die Mehrheit der Personen mit DS solche Dosen vertragen würde.

Hier beschreiben wir eine offene Phase-1b-Studie, in der 25 Teilnehmer mit DS steigende Dosen von Memantin (20 mg/Tag, 40 mg/Tag und 60 mg/Tag; jeweils für 9 Wochen in diesen Dosierungsstufen) erhalten werden. Sicherheit und Verträglichkeit werden die primären Ergebnisparameter für diese Phase des Projekts sein. Diese erste Studie bietet uns jedoch auch eine einzigartige Gelegenheit, die neuropsychologische Testbatterie zu optimieren, um die psychometrischen Eigenschaften jedes Tests besser zu verstehen, einschließlich der Test-Retest-Reliabilität über mehrere, eng beieinanderliegende Retest-Sitzungen. Die Bewertung der Memantin-Plasmaspiegel auf jeder Dosisstufe ermöglicht es uns, die erwartete lineare Beziehung zwischen oraler Dosis und den steady-state-Spiegeln dieses Medikaments zu bestätigen. Darüber hinaus sollte die Bewertung der Plasmaspiegel verschiedener AD-Plasmabiomarker vorläufige objektive Informationen darüber liefern, ob Memantin solche Biomarker im Stadium 0 DSAD beeinflussen kann. Die Einbeziehung eines Washout-Besuchs ermöglicht es uns, die Reversibilität aller beobachteten Arzneimitteleffekte zu bewerten. Nach der Washout-Phase wird eine einzelne orale Dosis (20 mg) verwendet, um die Absorption, Verteilung und Ausscheidung von Memantin bei jungen Personen mit DS (durch PK-Eigenschaften wie Zeit bis zum Spitzenwert, Spitzenkonzentration und Halbwertszeit) zu bewerten, von denen erwartet wird, dass sie einer Kinetik erster Ordnung entsprechen.