Memantiinin kasvavat annokset Downin oireyhtymässä (MEDS-123)

Tutkimusryhmämme ja muiden keräämien DS:n hiirimallien esikliinisten näyttöjen perusteella esitimme yli vuosikymmen sitten hypoteesin, että NMDA-reseptorin toimintahäiriöllä saattaa olla merkittävä patogeeninen rooli sekä DS:n neurokehityksellisissä että neurodegeneratiivisissa komponenteissa. Neljä vuotta sitten tutkimusryhmämme julkaisi tulokset kahden tutkimuspaikan satunnaistetusta vaiheen 2 kokeesta AD-lääke memantiinista tutkiakseen tämän lääkkeen turvallisuutta, tehoa ja siedettävyyttä kognitiivisissa ja sopeutumista mittaavissa lopputuloksissa DS:n omaavilla nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Tässä tutkimuksessa emme löytäneet pääanalyysissä näyttöä memantiinihoidon vakiomääritysten kognitiivista tehoa parantavista vaikutuksista. Memantiini oli hyvin siedetty, ja harvinaisia lieviä–kohtalaisia haittatapahtumia havaittiin. Huomionarvoista on kuitenkin, että mitatut plasman memantiinipitoisuudet yli 90 %:ssa tutkimuksen osallistujista olivat matalampia kuin AD-potilailla terapeuttisina pidetty (0,5–1 µmol/l) ja paljon matalampia kuin DS:n hiirimallien esikliinisissä käyttäytymistutkimuksissa käytetyt annokset (1,7 µmol/l). Tässä samassa kliinisessä tutkimuksessa 23 osallistujan aineiston eksploratiivinen analyysi, joilla plasman memantiinipitoisuus oli >0,4 µmol/l (edustaa kvantifioitujen plasman memantiinipitoisuuksien ylintä kvartiilia), paljasti merkitsevää parantumista kahden neuropsykologisen mittarin pisteissä memantiiniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Yksi näistä mittareista (California Verbal Learning Test short form second version eli CVLT-II sf) arvioi episodista muistia, kun taas toinen (Recall of Digits Forward from the Differential Ability Scales Second Edition eli DAS-II) mittasi lyhytaikaista muistia. Nämä havainnot johtivat hypoteesiimme, että vakiomäärityksiä korkeammat memantiiniannokset tuottaisivat merkittäviä kognitiivisia parannuksia useimmilla DS:n omaavilla henkilöillä, ja haittatapahtumat olisivat vähäisiä.

Kyseisessä tutkimuksessa suoritettu eksploratiivinen analyysi osoitti mahdollisuuden, että vakioterapeuttisia korkeammat memantiiniannokset eivät ainoastaan tuottaisi tilastollisesti merkitsevää tehoa suuremmassa osassa DS:n omaavia henkilöitä, vaan myös tuottaisivat merkitsevästi suurempia vaikutuskokoja kuin mitä kyseisessä tutkimuksessa havaittiin. Vaikka kirjallisuudessa on useita esimerkkejä, joissa memantiinia on käytetty jopa 60 mg/päivä annoksina erilaisten neurologisten häiriöiden hoidossa, keskeinen kysymys on, siedettäisivätkö suurin osa DS:n omaavista henkilöistä tällaisia annoksia.

Tässä kuvaamme avoimen vaiheen 1b kliinistä tutkimusta, jossa 25 DS:n omaavaa osallistujaa saa kasvavia memantiiniannoksia (20 mg/päivä, 40 mg/päivä ja 60 mg/päivä; 9 viikkoa kussakin näistä annosteluvaiheista). Turvallisuus ja siedettävyys ovat tämän projektivaiheen ensisijaisia lopputulosmittareita. Tämä alustava tutkimus tarjoaa kuitenkin myös ainutlaatuisen mahdollisuuden hienosäätää neuropsykologista testipatteria ymmärtääksemme paremmin kunkin testin psykometriset ominaisuudet, mukaan lukien testi–uudelleentestausluotettavuus useissa läheisesti ajoitetuissa uudelleentestausistunnoissa. Memantiinin plasmapitoisuuksien arviointi kussakin annostustasossa mahdollistaa odotetun lineaarisen suhteen vahvistamisen annostuksen ja lääkkeen tasapainotilapitoisuuksien välillä. Lisäksi erilaisten AD-plasman biomarkkereiden plasmapitoisuuksien arviointi tarjoaa alustavaa objektiivista tietoa siitä, voiko memantiini vaikuttaa tällaisiin biomarkkereihin vaiheen 0 DSAD:ssa. Peseytymiskäynnin sisällyttäminen mahdollistaa kaikkien havaittujen lääkevaikutusten palautuvuuden arvioinnin. Peseytymisvaiheen jälkeen yksittäistä suun kautta annettua annosta (20 mg) käytetään memantiinin imeytymisen, jakautumisen ja erittyksen arviointiin DS:n omaavilla nuorilla henkilöillä (PK-ominaisuuksien, kuten huippuajan, huippupitoisuuden ja puoliintumisajan kautta), joiden odotetaan noudattavan likimäärin ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa.