自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GT307）治疗转移性和复发性晚期实体瘤的单臂临床研究

入选标准：

• 1. 自愿参加研究，签署知情同意书，并愿意且能够遵守研究方案。
• 2. 年龄在18至70岁之间（70岁以上病例由研究者和申办方医学监查员共同决定）。
• 3. 一线系统治疗失败的复发或转移性实体瘤，包括但不限于宫颈癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌。
• 4. 至少有一个未接受放疗或其他局部治疗且可获取肿瘤组织的病灶（由研究者判断），切除的病灶可获得≥1.0 cm³的组织量（单个病灶或多个病灶合并）用于制备自体肿瘤浸润淋巴细胞；应尽可能使用微创操作。
• 5. 肿瘤取样后，至少存在一个根据RECIST v1.1定义的可测量病灶，该病灶未接受放疗或其他局部治疗（除非此类治疗在3个月前进行且病灶已显示进展）。
• 6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
• 7. 预期生存时间≥12周。

• 8. 重要器官功能符合以下要求：

  1. 血常规检查：参考范围如下，最终判断可由研究者考虑中心实验室正常参考范围的差异而定：

     • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.0 × 10⁹/L；
     • 淋巴细胞计数（LC）≥ 0.5 × 10⁹/L；
     • 血小板计数（PLT）≥ 80 × 10⁹/L；
     • 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L。

  2. 肝功能检查：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 × ULN；总胆红素（TBIL）≤ 1.5 × ULN。 在以下情况下标准可放宽：

     • 确诊肝转移：AST和/或ALT ≤ 5 × ULN；
     • 确诊肝或骨转移：ALP ≤ 5 × ULN；
     • 确诊吉尔伯特综合征：总胆红素（TBIL）≤ 3.0 mg/dL。
  3. 肾功能检查：肌酐清除率（CrCL）≥ 45 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算），或血清肌酐（Cr）在正常范围内；且尿蛋白（Pro）< 2+。
  4. 凝血功能检查：APTT ≤ 1.5 × ULN，国际标准化比值（INR）或PT ≤ 1.5 × ULN。
  5. 心脏功能良好。
  6. 肺功能良好。
• 9. 未手术绝育的有生育潜力的女性必须同意在研究治疗期间和研究治疗结束后1年内使用至少一种医学上可接受的避孕方法（例如，宫内节育器、口服避孕药或避孕套）。 未手术绝育的有生育潜力的女性参与者在细胞输注前7天内血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测必须为阴性。
• 10. 既往治疗导致的不良事件在肿瘤取样前已缓解（CTCAE 5.0 ≤ 1级），或由研究者和申办方医师判断对本研究无影响。
• 11. 因疾病进展而入组的参与者必须在肿瘤取样前有最近一次既往治疗后疾病进展的影像学记录。

排除标准：

• 1. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗缓解的患者不得入组（治疗患者若临床证据显示在手术取样前症状缓解≥1周可入组）。
• 2. 研究者判断为肿瘤相关疼痛未控制的患者。 需要镇痛治疗的参与者在研究入组时必须已建立稳定的镇痛方案；适合姑息放疗的症状性病灶应在研究入组前完成治疗。
• 3. 筛选前3个月内发生出血事件，包括但不限于胃底或食管静脉曲张导致的胃肠道出血、门静脉高压导致的出血风险增加、活动性胃肠道出血等；或研究者评估为有大出血高风险的患者，包括但不限于肿瘤包裹或侵犯主要血管（即颈动脉、颈静脉、支气管动脉）和/或其他高风险特征如瘘管、显著空洞性病变、出血史（签署ICF后≤60天）。
• 4. 筛选前3个月内发生活动性动脉/静脉血栓事件，包括但不限于脑血管意外、深静脉血栓、肺栓塞等。
• 5. 存在严重影响肺功能的呼吸系统疾病。

• 6. 有临床意义的心血管疾病史，包括但不限于：

  1. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]分级 > 2）；
  2. 不稳定型心绞痛；
  3. 过去3个月内发生心肌梗死；
  4. 任何需要治疗或干预的室上性或室性心律失常。
• 7. 筛选时存在≥3个未治疗的中枢神经系统（CNS）转移灶（≤3个CNS转移灶、最大直径 < 1 cm、脑部影像学[MRI或CT]无瘤周水肿、且治疗后至少3个月脑部影像学无CNS疾病进展证据的参与者可入组）。
• 8. 自身免疫性疾病史，或需要全身性皮质类固醇或免疫抑制治疗的活跃自身免疫性疾病（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量）。
• 9. 存在难治性或顽固性癫痫、未控制的大量胸腔积液、腹水、心包积液等，活动性胃肠道出血，或IL-2给药禁忌症。
• 10. 筛选前5年内诊断出目标适应症以外的恶性肿瘤（不包括充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性切除的乳腺导管原位癌等），除非研究者确定对参与者的益处大于风险。
• 11. 筛选时存在感染性疾病，如HIV、梅毒、活动性肝炎、活动性肺结核、活动性EBV和/或CMV感染。

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性患者，若HBV DNA低于当地实验室正常值下限（LLN）可参与。

抗-HCV抗体阳性患者，若HCV RNA低于当地实验室LLN可参与。

携带者应根据情况接受抗病毒治疗，并在研究期间定期进行定量核酸检测。

• 12. 既往接受过异基因骨髓移植或实体器官移植的患者。
• 13. 肿瘤取样前4周内使用过抗血管生成药物如VEGF/贝伐珠单抗。

• 14. 淋巴细胞清除预处理前4周内接受过全身抗肿瘤治疗，以下情况除外：

  • 桥接治疗；
  • 既往亚硝基脲或丝裂霉素C化疗，化疗结束与计划首次研究药物给药之间至少间隔6周；
  • 既往小分子靶向治疗，治疗结束与计划首次研究药物给药之间至少间隔药物5个半衰期。
• 15. 既往接受过基因修饰或编辑的细胞治疗产品（不包括细胞输注前1年以上给予的未修饰/未编辑的自体免疫细胞治疗产品）。
• 16. 对研究药物任何成分过敏史（包括但不限于自体肿瘤浸润淋巴细胞、环磷酰胺、氟达拉滨、白细胞介素2、二甲基亚砜[DMSO]、人血清白蛋白[HSA]、右旋糖酐40、抗生素[β内酰胺类、庆大霉素]）。
• 17. 已知的精神疾病、酒精中毒、药物成瘾或物质滥用。
• 18. 既往3级或以上免疫相关不良事件未在28天内缓解至CTCAE 1级或以下；任何合理认为会禁忌使用研究产品、干扰研究结果解释或将参与者置于治疗并发症高风险的疾病或状况（任何其他医学障碍、代谢功能障碍、体格检查发现或实验室异常）。
• 19. 孕妇或哺乳期妇女，或计划在细胞输注后1年内怀孕、哺乳或受孕的妇女。
• 20. 筛选前4周内接受过其他研究性临床试验药物，或计划在研究期间参与其他研究性临床试验。
• 21. 研究者认为不适合入组的任何其他情况。