En enkeltarms klinisk studie av autolog tumorinfiltrerende lymfocyttinjeksjon (GT307) i behandlingen av metastatiske og tilbakevendende avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• 1. Deltar frivillig i studien, signerer informert samtykke, og er villig og i stand til å følge studieforskriften.
• 2. Alder mellom 18 og 70 år (tilfeller over 70 år skal avgjøres felles av forskeren og sponsor sin medisinske monitor).
• 3. Tilbakevendende eller metastatiske solide tumorer som har sviktet ved første linje systemterapi, inkludert men ikke begrenset til livmorhalskreft, ondartet melanom, ikke-småcellet lungekreft og hode- og halskreft.
• 4. Minst en lesjon som ikke har fått strålebehandling eller annen lokal terapi og hvor det kan fås tumorvev (som vurdert av forskeren), og den fjernede lesjonen kan gi en vevsmengde på ≥1,0 cm³ (fra en enkelt lesjon eller kombinert fra flere lesjoner) for tilberedning av autologe tumorinfiltrerende lymfocytter; minimalt invasive prosedyrer skal brukes når det er mulig.
• 5. Etter tumorprøvetaking er det minst en målbart lesjon som definert av RECIST v1.1, som ikke har fått strålebehandling eller annen lokal terapi (med mindre slik terapi ble gitt mer enn 3 måneder før og lesjonen har vist progresjon).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus score på 0 eller 1.
• 7. Forventet overlevelsetid ≥ 12 uker.

• 8. Funksjon av vitale organer oppfyller følgende krav:

  1. Rutine blodprøver: referanseområder er gitt nedenfor, og endelig vurdering kan gjøres av forskeren med tanke på variasjoner i normale referanseområder på tvers av sentrallaboratorier:

     • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Lymfocyttantall (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Blodplateantall (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Leverfunksjonstester: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kriterier kan lettes under følgende forhold:

     • Bekreftet levermetastase: AST og/eller ALT ≤ 5 × ULN;
     • Bekreftet lever- eller beinmetastase: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Bekreftet Gilberts syndrom: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Nyrefunksjonstester: kreatininclearance (CrCL) ≥ 45 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault formelen), eller serumkreatinin (Cr) innenfor normalt område; og urinprotein (Pro) < 2+.
  4. Koagulasjonsfunksjonstester: APTT ≤ 1,5 × ULN, og internasjonal normalisert forhold (INR) eller PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. God hjertefunksjon.
  6. God lungefunksjon.
• 9. Kvinner i fruktbar alder som ikke er kirurgisk steriliserte må samtykke til å bruke minst en medisinsk akseptert prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandling og i 1 år etter slutten av studiebehandling. Kvinnelige deltakere i fruktbar alder som ikke er kirurgisk steriliserte må ha en negativ serum human koriongonadotropin (HCG) test innen 7 dager før celleinfusjon.
• 10. Bivirkninger fra tidligere behandling har avtatt (CTCAE 5.0 ≤ Grad 1) før tumorprøvetaking, eller er vurdert av forskeren og sponsor sin lege til å ikke ha innvirkning på denne studien.
• 11. Deltakere som inkluderes på grunn av sykdomsprogresjon må ha radiografisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon etter den siste tidligere behandlingen før tumorprøvetaking.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Pasienter med ryggmargskompresjon som ikke er løst ved kirurgi og/eller strålebehandling skal ikke inkluderes (behandlede pasienter kan inkluderes hvis klinisk bevis viser symptomlindring i ≥ 1 uke før kirurgisk prøvetaking).
• 2. Pasienter med ukontrollert tumorrelatert smerte som vurdert av forskeren. Deltakere som krever smertestillende terapi må ha et stabilt smertestillende regime ved studieopptak; symptomatiske lesjoner som er egnet for palliativ strålebehandling bør ha fullført behandling før studieopptak.
• 3. Blødningshendelser som inntraff innen 3 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til gastrointestinal blødning på grunn av ventrikkel- eller esofagusvaricer, økt blødningsrisiko på grunn av portalt hypertensjon, aktiv gastrointestinal blødning, etc.; eller pasienter vurdert av forskeren til å være i høy risiko for større blødning, inkludert men ikke begrenset til tumorinnkapsling eller invasjon av store blodårer (dvs. carotisarterie, jugularvene, bronchialarterie) og/eller andre høye risikofaktorer som fistel, betydelige kavitetlesjoner, historie med hemorragi (≤ 60 dager fra signering av ICF).
• 4. Aktive arterielle/venøse trombotiske hendelser som inntraff innen 3 måneder før screening, inkludert men ikke begrenset til cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose, lungeemboli, etc.
• 5. Tilstedeværelse av luftveissykdommer som alvorlig påvirker lungefunksjon.

• 6. Historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse > 2);
  2. Ustabil angina;
  3. Myokardieinfarkt innen de siste 3 månedene;
  4. Enhver supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon.
• 7. Deltakere med ≥ 3 ubehandlede sentralnervesystem (CNS) metastaser ved screening (deltakere med ≤ 3 CNS metastaser, maksimal diameter < 1 cm, ingen peritumoralt ødem på hjerneavbildning [MRI eller CT], og ingen bevis på progressiv CNS sykdom på hjerneavbildning i minst 3 måneder etter behandling kan inkluderes).
• 8. Historie med autoimmun sykdom, eller aktiv autoimmun sykdom som krever systemiske kortikosteroider eller immunosuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent).
• 9. Tilstedeværelse av refraktær eller vanskelig kontrollert epilepsi, ukontrollert massiv pleural effusjon, ascites, perikardial effusjon, etc., aktiv gastrointestinal blødning, eller kontraindikasjoner for IL 2 administrering.
• 10. Maligniteter annet enn målindikasjonen diagnostisert innen 5 år før screening (unntatt tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller spinocellulært hudkreft, radikalt resektert duktalt carcinoma in situ i brystet, etc.), med mindre forskeren bestemmer at fordelene for deltakeren oppveier risikoene.
• 11. Tilstedeværelse av infeksjonssykdommer ved screening, som HIV, syfilis, aktiv hepatitt, aktiv lungekreft, aktiv EBV og/eller CMV infeksjon. Pasienter positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) kan delta hvis HBV DNA er under nedre grense for normal (LLN) for det lokale laboratoriet. Pasienter positive for anti-HCV antistoff kan delta hvis HCV RNA er under LLN for det lokale laboratoriet. Bærere skal motta antiviral terapi etter behov og gjennomgå regelmessig kvantitativ nukleinsyretesting under studien.
• 12. Pasienter med tidligere allogen beinmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
• 13. Administrering av antiangiogene midler som VEGF/bevacizumab innen 4 uker før tumorprøvetaking.

• 14. Mottak av systemisk antikreftbehandling innen 4 uker før lymfodepleterende kondisjonering, med unntak av følgende:

  • Overgangsterapi;
  • For tidligere nitrosourea- eller mitomycin C-kjemoterapi, må det gå minst 6 uker mellom slutten av kjemoterapi og planlagt første studiemedisinadministrering;
  • For tidligere småmolekylær målrettet terapi, må det gå minst 5 halveringstider av middelet mellom slutten av behandling og planlagt første studiemedisinadministrering.
• 15. Tidligere mottak av genetisk modifiserte eller redigerte celleterapiprodukter (unntatt uendret/uredigert autolog immun celleterapiprodukter administrert mer enn 1 år før celleinfusjon).
• 16. Historie med overfølsomhet for enhver komponent av studiemidlene (inkludert men ikke begrenset til autologe tumorinfiltrerende lymfocytter, syklofosfamid, fludarabin, interleukin 2, dimetylsulfoksid [DMSO], humant serumalbumin [HSA], dekstran 40, antibiotika [β-laktamer, gentamicin]).
• 17. Kjente psykiske lidelser, alkoholisme, narkotikamisbruk eller substansmisbruk.
• 18. Tidligere immunrelaterte bivirkninger av Grad 3 eller høyere som ikke løste seg til CTCAE Grad 1 eller lavere innen 28 dager; enhver sykdom eller tilstand (enhver annen medisinsk lidelse, metabolsk dysfunksjon, fysisk funn eller laboratorieabnormalitet) som rimeligvis ville kontraindicere bruken av undersøkelsesproduktet, forstyrre tolkningen av studieresultatene, eller plassere deltakeren i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
• 19. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide, amme eller unnfange innen 1 år etter celleinfusjon.
• 20. Mottak av andre undersøkende kliniske studiemedisiner innen 4 uker før screening, eller planlegger å delta i andre undersøkende kliniske studier i løpet av studieperioden.
• 21. Enhver annen tilstand som vurdert som upassende for inkludering av forskeren.