Um Estudo Clínico de Braço Único da Injeção de Linfócitos Infiltrantes de Tumor Autólogos (GT307) no Tratamento de Tumores Sólidos Avançados Metastáticos e Recorrentes

Critérios de Inclusão:

• 1. Participar voluntariamente no estudo, assinar o formulário de consentimento informado, e estar disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo.
• 2. Idade entre 18 e 70 anos (casos com mais de 70 anos serão determinados em conjunto pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador).
• 3. Tumores sólidos recidivantes ou metastáticos que falharam a terapia sistémica de primeira linha, incluindo, mas não limitado a, cancro do colo do útero, melanoma maligno, cancro do pulmão de não pequenas células e cancro da cabeça e pescoço.
• 4. Pelo menos uma lesão que não tenha recebido radioterapia ou outras terapias locais e da qual possa ser obtido tecido tumoral (conforme julgado pelo investigador), e a lesão ressecada possa produzir uma massa de tecido de ≥1,0 cm³ (de uma única lesão ou combinada de múltiplas lesões) para a preparação de linfócitos infiltrantes de tumor autólogos; procedimentos minimamente invasivos devem ser utilizados sempre que possível.
• 5. Após a amostragem tumoral, está presente pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1, que não tenha recebido radioterapia ou outras terapias locais (a menos que tal terapia tenha sido administrada há mais de 3 meses e a lesão tenha demonstrado progressão).
• 6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 ou 1.
• 7. Tempo de sobrevida esperado ≥ 12 semanas.

• 8. Função dos órgãos vitais cumpre os seguintes requisitos:

  1. Análises de rotina ao sangue: são fornecidos intervalos de referência abaixo, e o julgamento final pode ser feito pelo investigador considerando variações nos intervalos de referência normais entre laboratórios centrais:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Contagem de linfócitos (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Testes de função hepática: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Os critérios podem ser relaxados nas seguintes condições:

     • Metástase hepática confirmada: AST e/ou ALT ≤ 5 × ULN;
     • Metástase hepática ou óssea confirmada: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Síndrome de Gilbert confirmada: bilirrubina total (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Testes de função renal: depuração de creatinina (CrCL) ≥ 45 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault), ou creatinina sérica (Cr) dentro do intervalo normal; e proteína na urina (Pro) < 2+.
  4. Testes de função de coagulação: APTT ≤ 1,5 × ULN, e rácio internacional normalizado (INR) ou PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Boa função cardíaca.
  6. Boa função pulmonar.
• 9. Mulheres em idade fértil que não sejam esterilizadas cirurgicamente devem concordar em utilizar pelo menos um método contracetivo medicamente aceite (por exemplo, dispositivo intrauterino, contracetivos orais ou preservativos) durante o tratamento do estudo e durante 1 ano após o fim do tratamento do estudo. Participantes do sexo feminino em idade fértil que não sejam esterilizadas cirurgicamente devem ter um teste negativo de gonadotrofina coriónica humana (HCG) sérica nos 7 dias anteriores à infusão celular.
• 10. Eventos adversos resultantes de terapia prévia tenham sido resolvidos (CTCAE 5.0 ≤ Grau 1) antes da amostragem tumoral, ou sejam julgados pelo investigador e pelo médico do patrocinador como não tendo impacto neste estudo.
• 11. Participantes inscritos devido a progressão da doença devem ter documentação radiográfica de progressão da doença após a terapia prévia mais recente antes da amostragem tumoral.

Critérios de Exclusão:

• 1. Doentes com compressão da medula espinal que não tenha sido aliviada por cirurgia e/ou radioterapia não devem ser inscritos (doentes tratados podem ser inscritos se evidência clínica mostrar alívio dos sintomas por ≥ 1 semana antes da amostragem cirúrgica).
• 2. Doentes com dor relacionada com tumor não controlada conforme julgado pelo investigador. Participantes que requeiram terapia analgésica devem ter um regime analgésico estável no início do estudo; lesões sintomáticas elegíveis para radioterapia paliativa devem ter completado o tratamento antes do início do estudo.
• 3. Eventos hemorrágicos ocorridos nos 3 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado a, hemorragia gastrointestinal devido a varizes gástricas fundais ou esofágicas, risco aumentado de hemorragia devido a hipertensão portal, hemorragia gastrointestinal ativa, etc.; ou doentes avaliados pelo investigador como estando em alto risco de hemorragia maior, incluindo, mas não limitado a, envolvimento ou invasão tumoral de vasos sanguíneos principais (isto é, artéria carótida, veia jugular, artéria brônquica) e/ou outras características de alto risco como fístula, lesões cavitárias significativas, histórico de hemorragia (≤ 60 dias desde a assinatura do ICF).
• 4. Eventos trombóticos arteriais/venosos ativos ocorridos nos 3 meses anteriores ao rastreio, incluindo, mas não limitado a, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc.
• 5. Presença de doenças respiratórias que afetem gravemente a função pulmonar.

• 6. Histórico de doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, mas não limitado a:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association [NYHA] > 2);
  2. Angina instável;
  3. Enfarte do miocárdio nos últimos 3 meses;
  4. Qualquer arritmia supraventricular ou ventricular que requeira tratamento ou intervenção.
• 7. Participantes com ≥ 3 metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas no rastreio (participantes com ≤ 3 metástases do SNC, diâmetro máximo < 1 cm, sem edema peritumoral na imagem cerebral [RM ou TC], e sem evidência de doença progressiva do SNC na imagem cerebral durante pelo menos 3 meses após tratamento podem ser inscritos).
• 8. Histórico de doença autoimune, ou doença autoimune ativa que requeira terapia sistémica com corticosteroides ou imunossupressores (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
• 9. Presença de epilepsia refratária ou intratável, derrame pleural maciço não controlado, ascite, derrame pericárdico, etc., hemorragia gastrointestinal ativa, ou contraindicações à administração de IL-2.
• 10. Neoplasias malignas além da indicação alvo diagnosticadas nos 5 anos anteriores ao rastreio (excluindo cancro da pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, carcinoma ductal in situ da mama ressecado radicalmente, etc.), a menos que o investigador determine que os benefícios para o participante superam os riscos.
• 11. Presença de doenças infeciosas no rastreio, como VIH, sífilis, hepatite ativa, tuberculose pulmonar ativa, infeção ativa por EBV e/ou CMV. Doentes positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) podem participar se o ADN do VHB estiver abaixo do limite inferior do normal (LLN) do laboratório local. Doentes positivos para anticorpo anti-VHC podem participar se o ARN do VHC estiver abaixo do LLN do laboratório local. Os portadores devem receber terapia antiviral conforme apropriado e realizar testes quantitativos de ácido nucleico regulares durante o estudo.
• 12. Doentes com transplante alogénico de medula óssea ou transplante de órgãos sólidos prévio.
• 13. Administração de agentes antiangiogénicos como VEGF/bevacizumab nas 4 semanas anteriores à amostragem tumoral.

• 14. Receção de terapia antitumoral sistémica nas 4 semanas anteriores ao condicionamento de linfodepleção, exceto o seguinte:

  • Terapia de ligação;
  • Para quimioterapia prévia com nitrosoureia ou mitomicina C, pelo menos 6 semanas devem decorrer entre o fim da quimioterapia e a administração planeada do primeiro fármaco do estudo;
  • Para terapia alvo de moléculas pequenas prévia, pelo menos 5 meias-vidas do agente devem decorrer entre o fim do tratamento e a administração planeada do primeiro fármaco do estudo.
• 15. Receção prévia de produtos de terapia celular geneticamente modificados ou editados (excluindo produtos de terapia celular imune autóloga não modificados/não editados administrados há mais de 1 ano antes da infusão celular).
• 16. Histórico de hipersensibilidade a qualquer componente dos agentes do estudo (incluindo, mas não limitado a, linfócitos infiltrantes de tumor autólogos, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina 2, dimetilsulfóxido [DMSO], albumina sérica humana [HSA], dextrano 40, antibióticos [β-lactâmicos, gentamicina]).
• 17. Distúrbios psiquiátricos conhecidos, alcoolismo, toxicodependência ou abuso de substâncias.
• 18. Eventos adversos relacionados com imunidade prévios de Grau 3 ou superior que não tenham sido resolvidos para CTCAE Grau 1 ou inferior em 28 dias; qualquer doença ou condição (qualquer outra perturbação médica, disfunção metabólica, achado de exame físico ou anormalidade laboratorial) que razoavelmente contraindique o uso do produto em investigação, interfira com a interpretação dos resultados do estudo, ou coloque o participante em alto risco de complicações do tratamento.
• 19. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que planeiem engravidar, amamentar ou conceber no prazo de 1 ano após a infusão celular.
• 20. Receção de outros fármacos de ensaios clínicos de investigação nas 4 semanas anteriores ao rastreio, ou planeamento de participar noutros ensaios clínicos de investigação durante o período do estudo.
• 21. Quaisquer outras condições consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador.