Eine einarmige klinische Studie zur Behandlung von metastasierten und rezidivierenden fortgeschrittenen soliden Tumoren mit autologer Tumor-infiltrierender Lymphozyten-Injektion (GT307)

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Teilnahme an der Studie, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung und Bereitschaft sowie Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.
• 2. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (Fälle über 70 Jahre werden gemeinsam vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor des Sponsors bestimmt).
• 3. Rezidivierende oder metastasierende solide Tumoren, bei denen eine Erstlinien-Systemtherapie versagt hat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zervixkarzinom, malignes Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und Kopf-Hals-Tumoren.
• 4. Mindestens eine Läsion, die keine Strahlentherapie oder andere lokale Therapien erhalten hat und aus der Tumorgewebe gewonnen werden kann (nach Einschätzung des Prüfarztes), und die resezierte Läsion kann eine Gewebemasse von ≥1,0 cm³ (von einer einzelnen Läsion oder kombiniert aus mehreren Läsionen) für die Herstellung autologer tumorinfiltrierender Lymphozyten liefern; minimalinvasive Verfahren sollen nach Möglichkeit verwendet werden.
• 5. Nach der Tumorentnahme liegt mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 vor, die keine Strahlentherapie oder andere lokale Therapien erhalten hat (es sei denn, eine solche Therapie wurde vor mehr als 3 Monaten durchgeführt und die Läsion hat eine Progression gezeigt).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1.
• 7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.

• 8. Funktion der lebenswichtigen Organe erfüllt die folgenden Anforderungen:

  1. Routinemäßige Blutuntersuchungen: Referenzbereiche sind unten angegeben, und die endgültige Beurteilung kann vom Prüfarzt unter Berücksichtigung von Schwankungen in den normalen Referenzbereichen zwischen Zentrallaboren vorgenommen werden:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Lymphozytenzahl (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Leberfunktionstests: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kriterien können unter folgenden Bedingungen gelockert werden:

     • Bestätigte Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN;
     • Bestätigte Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Bestätigtes Gilbert-Syndrom: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Nierenfunktionstests: Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥ 45 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) oder Serumkreatinin (Cr) innerhalb des Normbereichs; und Urinprotein (Pro) < 2+.
  4. Gerinnungsfunktionstests: APTT ≤ 1,5 × ULN und International Normalized Ratio (INR) oder PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Gute Herzfunktion.
  6. Gute Lungenfunktion.
• 9. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch sterilisiert sind, müssen während der Studienbehandlung und für 1 Jahr nach Ende der Studienbehandlung der Anwendung mindestens einer medizinisch anerkannten Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome) zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch sterilisiert sind, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Zellinfusion einen negativen Serum-Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test aufweisen.
• 10. Unerwünschte Ereignisse infolge vorheriger Therapie haben sich vor der Tumorentnahme zurückgebildet (CTCAE 5.0 ≤ Grad 1) oder werden vom Prüfarzt und dem Arzt des Sponsors als nicht beeinträchtigend für diese Studie eingeschätzt.
• 11. Teilnehmer, die aufgrund einer Krankheitsprogression eingeschlossen werden, müssen vor der Tumorentnahme eine radiologische Dokumentation der Krankheitsprogression nach der letzten vorherigen Therapie aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patienten mit Rückenmarkskompression, die nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie gelindert wurde, sollen nicht eingeschlossen werden (behandelte Patienten können eingeschlossen werden, wenn klinische Hinweise auf eine Symptomlinderung für ≥ 1 Woche vor der chirurgischen Entnahme zeigen).
• 2. Patienten mit unkontrollierten tumorassoziierten Schmerzen nach Einschätzung des Prüfarztes. Teilnehmer, die eine Schmerztherapie benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Analgetika-Regime haben; symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor Studieneintritt behandelt worden sein.
• 3. Blutungsereignisse, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufgetreten sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf gastrointestinale Blutungen aufgrund von Magenfundus- oder Ösophagusvarizen, erhöhtes Blutungsrisiko durch portale Hypertension, aktive gastrointestinale Blutungen usw.; oder Patienten, die vom Prüfarzt als hochgradig blutungsgefährdet eingeschätzt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tumorummantelung oder -invasion großer Blutgefäße (d.h. Karotisarterie, Jugularvene, Bronchialarterie) und/oder andere Hochrisikomerkmale wie Fistel, signifikante kavernöse Läsionen, Blutungsanamnese (≤ 60 Tage nach Unterzeichnung der ICF).
• 4. Aktive arterielle/venöse thrombotische Ereignisse, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufgetreten sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie usw.
• 5. Vorliegen von Atemwegserkrankungen, die die Lungenfunktion schwer beeinträchtigen.

• 6. Anamnese klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse > 2);
  2. Instabile Angina pectoris;
  3. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate;
  4. Jede supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert.
• 7. Teilnehmer mit ≥ 3 unbehandelten ZNS-Metastasen beim Screening (Teilnehmer mit ≤ 3 ZNS-Metastasen, maximaler Durchmesser < 1 cm, kein peritumoralödem in der Bildgebung des Gehirns [MRT oder CT] und kein Hinweis auf progressive ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns für mindestens 3 Monate nach Behandlung können eingeschlossen werden).
• 8. Anamnese einer Autoimmunerkrankung oder aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Kortikosteroid- oder immunsuppressive Therapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erfordert.
• 9. Vorliegen von refraktärer oder therapieresistenter Epilepsie, unkontrolliertem massivem Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss usw., aktiver gastrointestinaler Blutung oder Kontraindikationen für die IL-2-Gabe.
• 10. Malignome außer der Zielindikation, die innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening diagnostiziert wurden (ausgenommen adäquat behandelte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, radikal resezierte duktale Carcinoma in situ der Brust usw.), es sei denn, der Prüfarzt bestimmt, dass der Nutzen für den Teilnehmer die Risiken überwiegt.
• 11. Vorliegen von Infektionskrankheiten beim Screening, wie HIV, Syphilis, aktive Hepatitis, aktive Lungentuberkulose, aktive EBV- und/oder CMV-Infektion.

Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, können teilnehmen, wenn die HBV-DNA unterhalb der unteren Nachweisgrenze (LLN) des lokalen Labors liegt.

Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, können teilnehmen, wenn die HCV-RNA unterhalb der LLN des lokalen Labors liegt.

Träger sollen angemessene antivirale Therapie erhalten und während der Studie regelmäßige quantitative Nukleinsäuretests durchführen.

• 12. Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
• 13. Verabreichung von antiangiogenen Wirkstoffen wie VEGF/Bevacizumab innerhalb von 4 Wochen vor der Tumorentnahme.

• 14. Erhalt einer systemischen Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der lymphodepletiven Konditionierung, mit Ausnahme folgender:

  • Bridging-Therapie;
  • Bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-C-Chemotherapie müssen mindestens 6 Wochen zwischen Ende der Chemotherapie und der geplanten ersten Studienmedikamentengabe liegen;
  • Bei vorheriger kleiner Molekül-Zieltherapie müssen mindestens 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs zwischen Ende der Behandlung und der geplanten ersten Studienmedikamentengabe liegen.
• 15. Vorheriger Erhalt von gentechnisch veränderten oder editierten Zelltherapieprodukten (ausgenommen unmodifizierte/nicht-editierte autologe Immunzelltherapieprodukte, die mehr als 1 Jahr vor der Zellinfusion verabreicht wurden).
• 16. Anamnese einer Überempfindlichkeit gegen eine beliebige Komponente der Studienmittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf autologe tumorinfiltrierende Lymphozyten, Cyclophosphamid, Fludarabin, Interleukin 2, Dimethylsulfoxid [DMSO], Humanalbumin [HSA], Dextran 40, Antibiotika [β-Lactame, Gentamicin]).
• 17. Bekannte psychische Störungen, Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder Substanzmissbrauch.
• 18. Vorherige immunvermittelte unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder höher, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen auf CTCAE Grad 1 oder niedriger zurückgebildet haben; jede Krankheit oder Erkrankung (jede andere medizinische Störung, metabolische Dysfunktion, körperlicher Untersuchungsbefund oder Laboranomalie), die vernünftigerweise die Anwendung des Prüfpräparats kontraindizieren, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen würde.
• 19. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die planen, innerhalb von 1 Jahr nach der Zellinfusion schwanger zu werden, zu stillen oder zu empfangen.
• 20. Erhalt anderer klinischer Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder Planung der Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen während des Studienzeitraums.
• 21. Jegliche anderen Bedingungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Einschließung erachtet werden.