Однорукое клиническое исследование инъекции аутологичных опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (GT307) в лечении метастатических и рецидивирующих запущенных солидных опухолей

Критерии включения:

• 1. Добровольное участие в исследовании, подписание информированного согласия, а также готовность и способность соблюдать протокол исследования.
• 2. Возраст от 18 до 70 лет (случаи старше 70 лет должны быть совместно определены исследователем и медицинским монитором спонсора).
• 3. Рецидивирующие или метастатические солидные опухоли, при которых терапия первой линии системной терапии оказалась неэффективной, включая, но не ограничиваясь, раком шейки матки, злокачественной меланомой, немелкоклеточным раком легкого и раком головы и шеи.
• 4. Наличие по крайней мере одного очага, который не подвергался лучевой терапии или другим локальным методам лечения и из которого можно получить опухолевую ткань (по оценке исследователя), причем удаленный очаг может обеспечить массу ткани ≥1,0 см³ (из одного очага или совокупно из нескольких очагов) для приготовления аутологичных опухолеинфильтрирующих лимфоцитов; по возможности следует использовать минимально инвазивные процедуры.
• 5. После забора опухолевой ткани имеется по крайней мере один измеримый очаг, определенный согласно RECIST v1.1, который не подвергался лучевой терапии или другим локальным методам лечения (если только такое лечение не было проведено более чем за 3 месяца до этого и очаг продемонстрировал прогрессирование).
• 6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• 7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• 8. Функция жизненно важных органов соответствует следующим требованиям:

  1. Общий анализ крови: референсные диапазоны приведены ниже, окончательное решение может быть принято исследователем с учетом вариаций нормальных референсных диапазонов в центральных лабораториях:

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л;
     • Количество лимфоцитов (КЛ) ≥ 0,5 × 10⁹/л;
     • Количество тромбоцитов (ТР) ≥ 80 × 10⁹/л;
     • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.

  2. Исследование функции печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН; общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВГН. Критерии могут быть смягчены при следующих условиях:

     • Подтвержденные метастазы в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН;
     • Подтвержденные метастазы в печень или кости: ЩФ ≤ 5 × ВГН;
     • Подтвержденный синдром Жильбера: общий билирубин (ОБ) ≤ 3,0 мг/дл.
  3. Исследование функции почек: клиренс креатинина (КК) ≥ 45 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) или сывороточный креатинин (СК) в пределах нормы; и белок в моче (БМ) < 2+.
  4. Исследование коагуляции: АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, и международное нормализованное отношение (МНО) или ПВ ≤ 1,5 × ВГН.
  5. Хорошая сердечная функция.
  6. Хорошая легочная функция.
• 9. Женщины детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны согласиться использовать по крайней мере один медицински приемлемый метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы или презервативы) во время лечения в исследовании и в течение 1 года после окончания лечения в исследовании. Участницы детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны иметь отрицательный тест на сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 7 дней до инфузии клеток.
• 10. Нежелательные явления, возникшие в результате предыдущей терапии, разрешились (CTCAE 5.0 ≤ 1 степени) до забора опухолевой ткани или, по оценке исследователя и врача спонсора, не оказывают влияния на данное исследование.
• 11. Участники, включенные из-за прогрессирования заболевания, должны иметь рентгенологическое подтверждение прогрессирования заболевания после последней предыдущей терапии до забора опухолевой ткани.

Критерии исключения:

• 1. Пациенты с компрессией спинного мозга, которая не была устранена хирургическим путем и/или лучевой терапией, не должны включаться (леченные пациенты могут быть включены, если клинические данные показывают облегчение симптомов в течение ≥ 1 недели до хирургического забора ткани).
• 2. Пациенты с неконтролируемой опухолевой болью по оценке исследователя. Участники, требующие анальгетической терапии, должны иметь стабильный режим обезболивания при включении в исследование; симптоматические очаги, подходящие для паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до включения в исследование.
• 3. Кровотечения, произошедшие в течение 3 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь, желудочно-кишечными кровотечениями из-за варикозного расширения вен желудочного дна или пищевода, повышенным риском кровотечения из-за портальной гипертензии, активным желудочно-кишечным кровотечением и т.д.; или пациенты, оцененные исследователем как имеющие высокий риск серьезного кровотечения, включая, но не ограничиваясь, опухолевой инкапсуляцией или инвазией крупных кровеносных сосудов (т.е. сонной артерии, яремной вены, бронхиальной артерии) и/или другими высокорисковыми признаками, такими как свищ, значительные кавитарные поражения, история кровоизлияния (≤ 60 дней с момента подписания ИС).
• 4. Активные артериальные/венозные тромботические события, произошедшие в течение 3 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярным инцидентом, тромбозом глубоких вен, тромбоэмболией легочной артерии и т.д.
• 5. Наличие респираторных заболеваний, серьезно влияющих на легочную функцию.

• 6. История клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  1. Застойная сердечная недостаточность (класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] > 2);
  2. Нестабильная стенокардия;
  3. Инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев;
  4. Любая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства.
• 7. Участники с ≥ 3 нелеченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) на момент скрининга (участники с ≤ 3 метастазами в ЦНС, максимальный диаметр < 1 см, отсутствием перитуморального отека на визуализации головного мозга [МРТ или КТ] и отсутствием признаков прогрессирующего заболевания ЦНС на визуализации головного мозга в течение по крайней мере 3 месяцев после лечения могут быть включены).
• 8. История аутоиммунного заболевания или активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии кортикостероидами или иммунодепрессантами (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента).
• 9. Наличие рефрактерной или трудноизлечимой эпилепсии, неконтролируемого массивного плеврального выпота, асцита, перикардиального выпота и т.д., активного желудочно-кишечного кровотечения или противопоказаний к введению ИЛ-2.
• 10. Злокачественные новообразования, отличные от целевого показания, диагностированные в течение 5 лет до скрининга (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, радикально удаленного протокового рака in situ молочной железы и т.д.), если только исследователь не определит, что польза для участника перевешивает риски.
• 11. Наличие инфекционных заболеваний на момент скрининга, таких как ВИЧ, сифилис, активный гепатит, активный туберкулез легких, активная инфекция ВЭБ и/или ЦМВ. Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) или антителом к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) могут участвовать, если ДНК HBV ниже нижней границы нормы (НГН) местной лаборатории. Пациенты с положительным антителом к HCV могут участвовать, если РНК HCV ниже НГН местной лаборатории. Носители должны получать соответствующую противовирусную терапию и проходить регулярное количественное тестирование нуклеиновых кислот в ходе исследования.
• 12. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией солидных органов.
• 13. Введение антиангиогенных средств, таких как VEGF/бевацизумаб, в течение 4 недель до забора опухолевой ткани.

• 14. Получение системной противоопухолевой терапии в течение 4 недель до кондиционирования лимфодеплеции, за исключением следующего:

  • Бриджинг-терапия;
  • Для предшествующей химиотерапии нитрозомочевиной или митомицином C должно пройти не менее 6 недель между окончанием химиотерапии и запланированным первым введением исследуемого препарата;
  • Для предшествующей терапии малыми молекулами-таргетами должно пройти не менее 5 периодов полувыведения агента между окончанием лечения и запланированным первым введением исследуемого препарата.
• 15. Предшествующее получение генетически модифицированных или отредактированных клеточных терапевтических продуктов (за исключением немодифицированных/неотредактированных аутологичных иммуноклеточных терапевтических продуктов, введенных более чем за 1 год до инфузии клеток).
• 16. История гиперчувствительности к любому компоненту исследуемых агентов (включая, но не ограничиваясь, аутологичными опухолеинфильтрирующими лимфоцитами, циклофосфамидом, флударабином, интерлейкином 2, диметилсульфоксидом [ДМСО], человеческим сывороточным альбумином [ЧСА], декстраном 40, антибиотиками [β-лактамы, гентамицин]).
• 17. Известные психические расстройства, алкоголизм, наркомания или злоупотребление психоактивными веществами.
• 18. Предшествующие иммуноопосредованные нежелательные явления 3 степени или выше, которые не разрешились до степени 1 или ниже по CTCAE в течение 28 дней; любое заболевание или состояние (любое другое медицинское расстройство, метаболическая дисфункция, находка при физикальном обследовании или лабораторная аномалия), которое могло бы разумно противопоказать использование исследуемого продукта, помешать интерпретации результатов исследования или подвергнуть участника высокому риску осложнений лечения.
• 19. Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие беременность, кормление грудью или зачатие в течение 1 года после инфузии клеток.
• 20. Получение других исследуемых препаратов клинических испытаний в течение 4 недель до скрининга или планирование участия в других исследуемых клинических испытаниях в течение периода исследования.
• 21. Любые другие условия, которые исследователь сочтет неприемлемыми для включения.