Uno studio clinico monobrachio dell'iniezione di linfociti infiltranti il tumore autologhi (GT307) nel trattamento di tumori solidi avanzati metastatici e ricorrenti

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipare volontariamente allo studio, firmare il modulo di consenso informato ed essere disposti e in grado di rispettare il protocollo dello studio.
• 2. Età compresa tra 18 e 70 anni (i casi oltre i 70 anni saranno determinati congiuntamente dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor).
• 3. Tumori solidi recidivanti o metastatici che hanno fallito la terapia sistemica di prima linea, inclusi ma non limitati a carcinoma della cervice uterina, melanoma maligno, carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma testa-collo.
• 4. Almeno una lesione che non ha ricevuto radioterapia o altre terapie locali e da cui è possibile ottenere tessuto tumorale (come giudicato dallo sperimentatore), e la lesione asportata può fornire una massa tissutale di ≥1,0 cm³ (da una singola lesione o combinata da più lesioni) per la preparazione dei linfociti infiltranti il tumore autologhi; ove possibile, devono essere utilizzate procedure minimamente invasive.
• 5. Dopo il campionamento del tumore, è presente almeno una lesione misurabile come definita da RECIST v1.1, che non ha ricevuto radioterapia o altre terapie locali (a meno che tale terapia non sia stata somministrata più di 3 mesi prima e la lesione abbia dimostrato progressione).
• 6. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• 7. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane.

• 8. La funzione degli organi vitali soddisfa i seguenti requisiti:

  1. Esami del sangue di routine: i range di riferimento sono forniti di seguito e la valutazione finale può essere effettuata dallo sperimentatore considerando le variazioni nei range di riferimento normali tra i laboratori centrali:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Conta dei linfociti (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Conta delle piastrine (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Test di funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN; bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. I criteri possono essere allentati nelle seguenti condizioni:

     • Metastasi epatica confermata: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN;
     • Metastasi epatica o ossea confermata: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Sindrome di Gilbert confermata: bilirubina totale (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Test di funzionalità renale: clearance della creatinina (CrCL) ≥ 45 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault), o creatinina sierica (Cr) entro il range normale; e proteine urinarie (Pro) < 2+.
  4. Test di funzionalità coagulativa: APTT ≤ 1,5 × ULN, e rapporto internazionale normalizzato (INR) o PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Buona funzione cardiaca.
  6. Buona funzione polmonare.
• 9. Donne in età fertile che non sono state sterilizzate chirurgicamente devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo medico accettato (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il trattamento dello studio e per 1 anno dopo la fine del trattamento dello studio. Le partecipanti in età fertile che non sono state sterilizzate chirurgicamente devono avere un test negativo per la gonadotropina corionica umana (HCG) sierica entro 7 giorni prima dell'infusione cellulare.
• 10. Gli eventi avversi derivanti dalla terapia precedente si sono risolti (CTCAE 5.0 ≤ Grado 1) prima del campionamento del tumore, oppure sono giudicati dallo sperimentatore e dal medico dello sponsor come privi di impatto su questo studio.
• 11. I partecipanti arruolati a causa della progressione della malattia devono avere una documentazione radiografica della progressione della malattia successiva alla più recente terapia precedente prima del campionamento del tumore.

Criteri di esclusione:

• 1. I pazienti con compressione del midollo spinale che non è stata alleviata dalla chirurgia e/o dalla radioterapia non devono essere arruolati (i pazienti trattati possono essere arruolati se l'evidenza clinica mostra sollievo dei sintomi per ≥ 1 settimana prima del campionamento chirurgico).
• 2. Pazienti con dolore correlato al tumore non controllato come giudicato dallo sperimentatore. I partecipanti che richiedono terapia analgesica devono avere un regime analgesico stabile all'ingresso nello studio; le lesioni sintomatiche idonee per radioterapia palliativa devono aver completato il trattamento prima dell'ingresso nello studio.
• 3. Eventi emorragici verificatisi entro 3 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a emorragia gastrointestinale dovuta a varici gastriche o esofagee, aumento del rischio di sanguinamento dovuto a ipertensione portale, emorragia gastrointestinale attiva, ecc.; o pazienti valutati dallo sperimentatore ad alto rischio di sanguinamento maggiore, inclusi ma non limitati a incapsulamento o invasione tumorale dei principali vasi sanguigni (cioè arteria carotidea, vena giugulare, arteria bronchiale) e/o altre caratteristiche ad alto rischio come fistola, lesioni cavitarie significative, anamnesi di emorragia (≤ 60 giorni dalla firma del ICF).
• 4. Eventi trombotici arteriosi/venosi attivi verificatisi entro 3 mesi prima dello screening, inclusi ma non limitati a ictus cerebrale, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ecc.
• 5. Presenza di malattie respiratorie che influiscono gravemente sulla funzione polmonare.

• 6. Anamnesi di malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association [NYHA] > 2);
  2. Angina instabile;
  3. Infarto miocardico negli ultimi 3 mesi;
  4. Qualsiasi aritmia sopraventricolare o ventricolare che richiede trattamento o intervento.
• 7. Partecipanti con ≥ 3 metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate allo screening (i partecipanti con ≤ 3 metastasi del SNC, diametro massimo < 1 cm, nessun edema peritumorale alla neuroimaging [RM o TC], e nessuna evidenza di malattia progressiva del SNC alla neuroimaging per almeno 3 mesi dopo il trattamento possono essere arruolati).
• 8. Anamnesi di malattia autoimmune, o malattia autoimmune attiva che richiede corticosteroidi sistemici o terapia immunosoppressiva (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
• 9. Presenza di epilessia refrattaria o intrattabile, versamento pleurico massivo non controllato, ascite, versamento pericardico, ecc., emorragia gastrointestinale attiva, o controindicazioni alla somministrazione di IL-2.
• 10. Malignità diverse dall'indicazione target diagnosticate entro 5 anni prima dello screening (esclusi carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati, carcinoma duttale in situ della mammella radicalmente resecato, ecc.), a meno che lo sperimentatore non determini che i benefici per il partecipante superino i rischi.
• 11. Presenza di malattie infettive allo screening, come HIV, sifilide, epatite attiva, tubercolosi polmonare attiva, infezione attiva da EBV e/o CMV.

I pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) possono partecipare se il DNA dell'HBV è inferiore al limite inferiore di normalità (LLN) del laboratorio locale.

I pazienti positivi all'anticorpo anti-HCV possono partecipare se l'RNA dell'HCV è inferiore al LLN del laboratorio locale.

I portatori riceveranno terapia antivirale appropriata e si sottoporranno a test quantitativi dell'acido nucleico regolari durante lo studio.

• 12. Pazienti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.
• 13. Somministrazione di agenti anti-angiogenici come VEGF/bevacizumab entro 4 settimane prima del campionamento del tumore.

• 14. Ricezione di terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima del condizionamento di linfodeplezione, tranne quanto segue:

  • Terapia di ponte;
  • Per precedente chemioterapia con nitrosourea o mitomicina C, devono trascorrere almeno 6 settimane tra la fine della chemioterapia e la somministrazione pianificata del primo farmaco dello studio;
  • Per precedente terapia mirata con piccole molecole, devono trascorrere almeno 5 emivite dell'agente tra la fine del trattamento e la somministrazione pianificata del primo farmaco dello studio.
• 15. Precedente ricezione di prodotti di terapia cellulare geneticamente modificati o editati (esclusi prodotti di terapia immunitaria autologa non modificati/non editati somministrati più di 1 anno prima dell'infusione cellulare).
• 16. Anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi componente degli agenti dello studio (inclusi ma non limitati a linfociti infiltranti il tumore autologhi, ciclofosfamide, fludarabina, interleuchina 2, dimetilsolfossido [DMSO], albumina sierica umana [HSA], destrano 40, antibiotici [β lattamici, gentamicina]).
• 17. Disturbi psichiatrici noti, alcolismo, tossicodipendenza o abuso di sostanze.
• 18. Precedenti eventi avversi correlati all'immunità di Grado 3 o superiore che non si sono risolti a CTCAE Grado 1 o inferiore entro 28 giorni; qualsiasi malattia o condizione (qualsiasi altro disturbo medico, disfunzione metabolica, reperto all'esame fisico o anomalia di laboratorio) che ragionevolmente controindichi l'uso del prodotto in studio, interferisca con l'interpretazione dei risultati dello studio, o ponga il partecipante ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• 19. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano di rimanere incinte, allattare o concepire entro 1 anno dopo l'infusione cellulare.
• 20. Ricezione di altri farmaci di sperimentazione clinica entro 4 settimane prima dello screening, o pianificazione di partecipare ad altre sperimentazioni cliniche durante il periodo dello studio.
• 21. Qualsiasi altra condizione ritenuta inappropriata per l'arruolamento dallo sperimentatore.