En enkeltarmet klinisk undersøgelse af autolog tumorinfiltrerende lymfocytinjektion (GT307) i behandlingen af metastatiske og recidiverende fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Deltager frivilligt i undersøgelsen, underskriver informeret samtykkeerklæringen og er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
• 2. Alder mellem 18 og 70 år (tilfælde over 70 år skal afgøres i fællesskab af undersøgeren og sponsorernes medicinske monitor).
• 3. Recidiverende eller metastatisk solide tumorer, hvor første-linies systemisk terapi har fejlet, herunder men ikke begrænset til livmoderhalskræft, malign melanom, ikke-småcellet lungekræft og hoved-halskræft.
• 4. Mindst én læsion, der ikke har modtaget strålebehandling eller anden lokal terapi og hvorfra tumorvæv kan indhentes (efter undersøgerens bedømmelse), og den fjernede læsion kan give en vævsmængde på ≥1,0 cm³ (fra en enkelt læsion eller kombineret fra flere læsioner) til forberedelse af autologe tumor-infiltrerende lymfocytter; minimalt invasive procedurer skal anvendes når som helst muligt.
• 5. Efter tumorprøvetagning er mindst én målelig læsion til stede som defineret af RECIST v1.1, som ikke har modtaget strålebehandling eller anden lokal terapi (medmindre sådan terapi blev administreret mere end 3 måneder før og læsionen har vist progression).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1.
• 7. Forventet overlevelsesstid ≥ 12 uger.

• 8. Vitalorganers funktion opfylder følgende krav:

  1. Rutineblodprøver: referenceområder er angivet nedenfor, og endelig bedømmelse kan foretages af undersøgeren under hensyntagen til variationer i normale referenceområder på tværs af centrallaboratorier:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Lymfocytantal (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Blodpladetal (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Leverfunktionsprøver: aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kriterier kan lempes under følgende betingelser:

     • Bekræftet levermetastase: AST og/eller ALT ≤ 5 × ULN;
     • Bekræftet lever- eller knoglemetastase: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Bekræftet Gilberts syndrom: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Nyrefunktionsprøver: kreatininclearance (CrCL) ≥ 45 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen), eller serumkreatinin (Cr) inden for normalt område; og urinprotein (Pro) < 2+.
  4. Koagulationsfunktionsprøver: APTT ≤ 1,5 × ULN, og international normaliseret ratio (INR) eller PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. God hjertefunktion.
  6. God lungefunktion.
• 9. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er kirurgisk steriliseret, skal acceptere at bruge mindst én medicinsk anerkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under undersøgelsesbehandlingen og i 1 år efter afslutningen af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, der ikke er kirurgisk steriliseret, skal have en negativ serum human choriongonadotropin (HCG) test inden for 7 dage før celleinfusion.
• 10. Bivirkninger som følge af tidligere terapi er ophørt (CTCAE 5.0 ≤ Grad 1) før tumorprøvetagning, eller bedømmes af undersøgeren og sponsorernes læge til ikke at have indflydelse på denne undersøgelse.
• 11. Deltagere inkluderet på grund af sygdomsprogression skal have radiografisk dokumentation af sygdomsprogression efter den seneste tidligere terapi før tumorprøvetagning.

Eksklusionskriterier:

• 1. Patienter med rygmarvskompression, der ikke er blevet lindret ved kirurgi og/eller strålebehandling, må ikke inkluderes (behandlede patienter kan inkluderes, hvis kliniske beviser viser symptombedring i ≥ 1 uge før kirurgisk prøvetagning).
• 2. Patienter med ukontrolleret tumorrelateret smerte efter undersøgerens bedømmelse. Deltagere, der kræver analgetisk terapi, skal have et stabilt analgetisk regime ved undersøgelsens start; symptomatiske læsioner, der er egnet til palliativ strålebehandling, skal have afsluttet behandling før undersøgelsens start.
• 3. Blødningshændelser inden for 3 måneder før screening, herunder men ikke begrænset til gastrointestinal blødning på grund af ventrikelfundus- eller øsofagusvaricer, øget blødningsrisiko på grund af portal hypertension, aktiv gastrointestinal blødning osv.; eller patienter, der efter undersøgerens bedømmelse har høj risiko for større blødning, herunder men ikke begrænset til tumorindkapsling eller invasion af større blodkar (dvs. carotisarterie, jugularvene, bronkialarterie) og/eller andre højrisikofunktioner som fistel, betydelige kavitetslæsioner, blødningshistorie (≤ 60 dage fra underskrivelse af ICF).
• 4. Aktive arterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 3 måneder før screening, herunder men ikke begrænset til cerebrovaskulært accident, dyb venetrombose, lungeemboli osv.
• 5. Tilstedeværelse af respiratoriske sygdomme, der alvorligt påvirker lungefunktionen.

• 6. Historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  1. Kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse > 2);
  2. Ustabil angina pectoris;
  3. Myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder;
  4. Enhver supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention.
• 7. Deltagere med ≥ 3 ubehandlede centrale nervesystem (CNS) metastaser ved screening (deltagere med ≤ 3 CNS metastaser, maksimal diameter < 1 cm, ingen peritumoral ødem på hjerneimaging [MRI eller CT], og ingen tegn på progressiv CNS-sygdom på hjerneimaging i mindst 3 måneder efter behandling kan inkluderes).
• 8. Historie med autoimmun sygdom, eller aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk kortikosteroid eller immunsuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednison eller ækvivalent).
• 9. Tilstedeværelse af refraktær eller uhelbredelig epilepsi, ukontrolleret massiv pleural effusion, ascites, pericardial effusion osv., aktiv gastrointestinal blødning, eller kontraindikationer for IL 2 administration.
• 10. Maligniteter andre end målindikationen diagnosticeret inden for 5 år før screening (undtagen adækvat behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, radikalt fjernet duktalcarcinom in situ i brystet osv.), medmindre undersøgeren fastslår, at fordelene for deltageren opvejer risiciene.
• 11. Tilstedeværelse af infektionssygdomme ved screening, såsom HIV, syfilis, aktiv hepatitis, aktiv pulmonal tuberkulose, aktiv EBV og/eller CMV-infektion.

Patienter positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) kan deltage, hvis HBV DNA er under den nedre grænse for normal (LLN) i det lokale laboratorium.

Patienter positive for anti-HCV antistof kan deltage, hvis HCV RNA er under LLN i det lokale laboratorium.

Bærere skal modtage antiviral terapi efter behov og gennemgå regelmæssig kvantitativ nukleinsyretestning under undersøgelsen.

• 12. Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller transplantation af solide organer.
• 13. Administration af anti-angiogene midler såsom VEGF/bevacizumab inden for 4 uger før tumorprøvetagning.

• 14. Modtagelse af systemisk anti-tumor terapi inden for 4 uger før lymfodepletionskonditionering, undtagen følgende:

  • Bridging-terapi;
  • For tidligere nitrosourea- eller mitomycin C-kemoterapi skal der være mindst 6 uger mellem afslutningen af kemoterapien og den planlagte første undersøgelsesmedicinadministration;
  • For tidligere småmolekylær målrettet terapi skal der være mindst 5 halveringstider for midlet mellem afslutningen af behandlingen og den planlagte første undersøgelsesmedicinadministration.
• 15. Tidligere modtagelse af genetisk modificerede eller redigerede cellete-rapiprodukter (undtagen uændrede/uredigerede autologe immuncellete-rapiprodukter administreret mere end 1 år før celleinfusion).
• 16. Historie med overfølsomhed over for enhver komponent af undersøgelsesmidlerne (herunder men ikke begrænset til autologe tumor-infiltrerende lymfocytter, cyclophosphamid, fludarabin, interleukin 2, dimethyl sulfoxid [DMSO], humant serumalbumin [HSA], dextran 40, antibiotika [β-lactamer, gentamicin]).
• 17. Kendte psykiske lidelser, alkoholisme, stofafhængighed eller substansmisbrug.
• 18. Tidligere immunsystem-relaterede bivirkninger af Grad 3 eller højere, der ikke opløstes til CTCAE Grad 1 eller lavere inden for 28 dage; enhver sygdom eller tilstand (enhver anden medicinsk lidelse, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller laboratorieabnormitet), der rimeligt ville kontraindicere brugen af undersøgelsesproduktet, forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, eller placere deltageren i høj risiko for behandlingskomplikationer.
• 19. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide, amme eller undfange inden for 1 år efter celleinfusion.
• 20. Modtagelse af andre undersøgelsesmæssige kliniske forsøgsmediciner inden for 4 uger før screening, eller planlægning om at deltage i andre undersøgelsesmæssige kliniske forsøg i undersøgelsesperioden.
• 21. Enhver anden tilstand, der anses for uegnet til inklusion af undersøgeren.