En enarms klinisk studie av autolog tumor-infiltrerande lymfocyttinjicering (GT307) för behandling av metastatiska och återkommande avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagande i studien ska vara frivilligt, informerat samtycke ska vara undertecknat och deltagaren ska vara villig och kapabel att följa studieprotokollet.
• 2. Ålder mellan 18 och 70 år (fall över 70 år ska bedömas gemensamt av huvudundersökaren och sponsorläkaren).
• 3. Återkommande eller metastaserade solida tumörer som har misslyckats med första linjens systemisk behandling, inklusive men inte begränsat till livmoderhalscancer, malign melanom, icke-småcellig lungcancer och huvud- och halscancer.
• 4. Minst en lesion som inte har fått strålbehandling eller annan lokal terapi och från vilken tumörvävnad kan erhållas (enligt huvudundersökarens bedömning), och den reserverade lesionen kan ge en vävnadsmassa på ≥1,0 cm³ (från en enskild lesion eller kombinerad från flera lesioner) för framställning av autologa tumörinfiltrerande lymfocyter; minimalt invasiva procedurer ska användas när det är möjligt.
• 5. Efter tumörprovtagning finns minst en mätbar lesion enligt definitionen i RECIST v1.1, som inte har fått strålbehandling eller annan lokal terapi (om sådan behandling inte genomfördes mer än 3 månader tidigare och lesionen har visat progression).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
• 7. Förväntad överlevnadstid ≥ 12 veckor.

• 8. Funktionen i vitala organ uppfyller följande krav:

  1. Rutinblodprov: referensintervall anges nedan, slutlig bedömning kan göras av huvudundersökaren med hänsyn till variationer i normala referensintervall mellan centrala laboratorier:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Lymfocyttal (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Trombocyttal (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Leverfunktionstester: aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN; totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kriterierna kan mildras under följande förhållanden:

     • Bekräftad levermetastas: AST och/eller ALT ≤ 5 × ULN;
     • Bekräftad lever- eller benmetastas: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Bekräftad Gilberts syndrom: totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Njurfunktionstester: kreatininclearance (CrCL) ≥ 45 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln), eller serumkreatinin (Cr) inom normalt intervall; och urinprotein (Pro) < 2+.
  4. Koagulationsfunktionstester: APTT ≤ 1,5 × ULN, och internationellt normaliserat förhållande (INR) eller PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. God hjärtfunktion.
  6. God lungfunktion.
• 9. Kvinnor i fertil ålder som inte är kirurgiskt sterilisade måste samtycka till att använda minst en medicinskt accepterad preventivmetod (t.ex. intrauterinspiral, orala preventivmedel eller kondom) under studiebehandlingen och i 1 år efter avslutad studiebehandling. Kvinnliga deltagare i fertil ålder som inte är kirurgiskt sterilisade måste ha ett negativt serum human choriongonadotropin (HCG) test inom 7 dagar före cellinfusion.
• 10. Biverkningar från tidigare behandling har lösts (CTCAE 5.0 ≤ Grad 1) före tumörprovtagning, eller bedöms av huvudundersökaren och sponsorläkaren att inte påverka denna studie.
• 11. Deltagare som rekryterats på grund av sjukdomsprogression måste ha radiografisk dokumentation av sjukdomsprogression efter den senaste tidigare behandlingen före tumörprovtagning.

Exklusionskriterier:

• 1. Patienter med ryggmärgskompression som inte har lindrats med kirurgi och/eller strålbehandling ska inte inkluderas (behandlade patienter kan inkluderas om klinisk evidens visar symtomlindring i ≥ 1 vecka före kirurgisk provtagning).
• 2. Patienter med okontrollerad tumörrelaterad smärta enligt huvudundersökarens bedömning. Deltagare som kräver smärtlindringsterapi måste ha ett stabilt smärtlindringsregim vid studieinträde; symtomatiska lesioner som är lämpliga för palliativ strålbehandling ska ha avslutat behandling före studieinträde.
• 3. Blödningshändelser inom 3 månader före screening, inklusive men inte begränsat till gastrointestinal blödning på grund av gastriska fundus- eller esofagusvaricer, ökad blödningsrisk på grund av portal hypertoni, aktiv gastrointestinal blödning, etc.; eller patienter som bedöms av huvudundersökaren vara i hög risk för större blödning, inklusive men inte begränsat till tumöromklämning eller invasion av stora blodkärl (d.v.s. karotisartär, jugularven, bronkialartär) och/eller andra högrisksegenskaper som fistel, signifikanta kavitetslesioner, tidigare blödning (≤ 60 dagar från undertecknande av ICF).
• 4. Aktiva arteriella/venösa trombotiska händelser inom 3 månader före screening, inklusive men inte begränsat till cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos, lungemboli, etc.
• 5. Förekomst av respiratoriska sjukdomar som allvarligt påverkar lungfunktionen.

• 6. Tidigare kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

  1. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass > 2);
  2. Instabil angina;
  3. Myokardieinfarkt inom de senaste 3 månaderna;
  4. Vilken som helst supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention.
• 7. Deltagare med ≥ 3 obehandlade centrala nervsystemets (CNS) metastaser vid screening (deltagare med ≤ 3 CNS metastaser, maximal diameter < 1 cm, ingen peritumoral ödem på hjärnavbildning [MRI eller CT], och ingen evidens av progressiv CNS-sjukdom på hjärnavbildning i minst 3 månader efter behandling kan inkluderas).
• 8. Tidigare autoimmun sjukdom, eller aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemiska kortikosteroider eller immunosuppressiv terapi (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent).
• 9. Förekomst av refraktär eller svårbehandlad epilepsi, okontrollerat massivt pleuravätskeutgjut, ascites, perikardialt vätskeutgjut, etc., aktiv gastrointestinal blödning, eller kontraindikationer för IL 2 administration.
• 10. Maligniteter förutom målinikationen diagnostiserade inom 5 år före screening (exkluderar adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden, radikalt resekerad duktal carcinoma in situ i bröstet, etc.), om inte huvudundersökaren bedömer att fördelarna för deltagaren överstiger riskerna.
• 11. Förekomst av infektionssjukdomar vid screening, såsom HIV, syfilis, aktiv hepatit, aktiv lungtuberkulos, aktiv EBV och/eller CMV infektion.

Patienter positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) kan delta om HBV DNA är under nedre normalgränsen (LLN) för det lokala laboratoriet.

Patienter positiva för anti-HCV antikropp kan delta om HCV RNA är under LLN för det lokala laboratoriet.

Bärare ska få antiviral terapi efter behov och genomgå regelbunden kvantitativ nukleinsyratestning under studien.

• 12. Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller transplantation av solid organ.
• 13. Administrering av anti-angiogena medel såsom VEGF/bevacizumab inom 4 veckor före tumörprovtagning.

• 14. Mottagande av systemisk antitumörterapi inom 4 veckor före lymfodepletionskonditionering, med undantag för följande:

  • Överbryggningsterapi;
  • För tidigare nitrosourea- eller mitomycin C-kemoterapi måste minst 6 veckor förflyta mellan slutet av kemoterapin och planerad första studieläkemedelsadministration;
  • För tidigare småmolekylär målinriktad terapi måste minst 5 halveringstider av ämnet förflyta mellan slutet av behandlingen och planerad första studieläkemedelsadministration.
• 15. Tidigare mottagande av genetiskt modifierade eller redigerade cellterapiprodukter (exkluderar omodifierade/oredigerade autologa immuncellterapiprodukter administrerade mer än 1 år före cellinfusion).
• 16. Tidigare överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlen (inklusive men inte begränsat till autologa tumörinfiltrerande lymfocyter, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin 2, dimetylsulfoxid [DMSO], humant serumalbumin [HSA], dextran 40, antibiotika [β-laktamer, gentamicin]).
• 17. Känd psykisk störning, alkoholism, drogberoende eller substansmissbruk.
• 18. Tidigare immunrelaterade biverkningar av Grad 3 eller högre som inte lösts till CTCAE Grad 1 eller lägre inom 28 dagar; vilken sjukdom eller tillstånd som helst (någon annan medicinsk störning, metabol dysfunktion, fysikundersökningsfynd eller laboratorieavvikelse) som rimligen kontraindicerar användningen av det undersökta läkemedlet, stör tolkningen av studieresultaten, eller placerar deltagaren i hög risk för behandlingskomplikationer.
• 19. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som planerar att bli gravida, amma eller bli gravida inom 1 år efter cellinfusion.
• 20. Mottagande av andra undersökta kliniska prövningsläkemedel inom 4 veckor före screening, eller planerar att delta i andra undersökta kliniska prövningar under studieperioden.
• 21. Vilka andra förhållanden som helst som bedöms olämpliga för inkludering av huvudundersökaren.