Jednoramenná klinická studie autologní injekce nádorově infiltrujících lymfocytů (GT307) v léčbě metastatických a rekurentních pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dobrovolná účast ve studii, podepsání informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržovat protokol studie.
• 2. Věk mezi 18 a 70 lety (případy nad 70 let budou společně posouzeny vyšetřovatelem a lékařským monitorem zadavatele).
• 3. Recidivující nebo metastatické solidní tumory, u kterých selhala systémová terapie první linie, včetně, ale ne omezeno na, karcinom děložního čípku, maligní melanom, nemalobuněčný karcinom plic a karcinom hlavy a krku.
• 4. Alespoň jedna léze, která nebyla ozářena ani jinak lokálně léčena a ze které lze (dle posouzení vyšetřovatele) získat nádorovou tkáň, a resekovaná léze může poskytnout tkáň o hmotnosti ≥1,0 cm³ (z jedné léze nebo kombinací více lézí) pro přípravu autologních tumor-infiltrujících lymfocytů; pokud možno se použijí minimálně invazivní postupy.
• 5. Po odběru vzorku nádoru je přítomna alespoň jedna měřitelná léze podle definice RECIST v1.1, která nebyla ozářena ani jinak lokálně léčena (pokud taková léčba nebyla provedena více než 3 měsíce předem a léze prokázala progresi).
• 6. Stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• 7. Předpokládaná doba přežití ≥ 12 týdnů.

• 8. Funkce životně důležitých orgánů splňuje následující požadavky:

  1. Rutinní krevní testy: referenční rozsahy jsou uvedeny níže a konečné posouzení může provést vyšetřovatel s ohledem na variace v normálních referenčních rozsazích mezi centrálními laboratořemi:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l;
     • Počet lymfocytů (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/l;
     • Počet trombocytů (PLT) ≥ 80 × 10⁹/l;
     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.

  2. Jaterní testy: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN; celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kritéria mohou být zmírněna za následujících podmínek:

     • Potvrzené jaterní metastázy: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN;
     • Potvrzené jaterní nebo kostní metastázy: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Potvrzený Gilbertův syndrom: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dl.
  3. Ledvinné testy: clearance kreatininu (CrCL) ≥ 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo sérový kreatinin (Cr) v normálním rozmezí; a bílkovina v moči (Pro) < 2+.
  4. Testy koagulační funkce: APTT ≤ 1,5 × ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Dobrá srdeční funkce.
  6. Dobrá plicní funkce.
• 9. Ženy v reprodukčním věku, které nejsou chirurgicky sterilizovány, musí souhlasit s použitím alespoň jedné medicínsky přijatelné antikoncepční metody (např. nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy) během léčby ve studii a po dobu 1 roku po ukončení léčby ve studii. Účastnice v reprodukčním věku, které nejsou chirurgicky sterilizovány, musí mít negativní test na sérový lidský choriový gonadotropin (HCG) do 7 dnů před infuzí buněk.
• 10. Nežádoucí účinky z předchozí léčby se před odběrem vzorku nádoru vyřešily (CTCAE 5.0 ≤ Stupeň 1) nebo jsou podle posouzení vyšetřovatele a lékaře zadavatele bez vlivu na tuto studii.
• 11. Účastníci zařazení z důvodu progrese onemocnění musí mít radiografickou dokumentaci progrese onemocnění po poslední předchozí léčbě před odběrem vzorku nádoru.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Pacienti s kompresí míchy, která nebyla chirurgicky a/nebo radioterapeuticky uvolněna, nebudou zařazeni (léčení pacienti mohou být zařazeni, pokud klinický důkaz ukazuje úlevu od příznaků po dobu ≥ 1 týdne před chirurgickým odběrem vzorku).
• 2. Pacienti s nekontrolovanou bolestí související s nádorem podle posouzení vyšetřovatele. Účastníci vyžadující analgetickou terapii musí mít při vstupu do studie stabilní analgetický režim; symptomatické léze způsobilé pro paliativní radioterapii by měly být léčeny před vstupem do studie.
• 3. Krvácivé příhody vyskytující se do 3 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na, gastrointestinální krvácení z důvodu varixů žaludečního fundu nebo jícnu, zvýšené riziko krvácení z důvodu portální hypertenze, aktivní gastrointestinální krvácení atd.; nebo pacienti, u kterých vyšetřovatel posoudí vysoké riziko závažného krvácení, včetně, ale ne omezeno na, obalení nádorem nebo invazi do hlavních cév (tj. karotida, jugulární žíla, bronchiální tepna) a/nebo dalších vysoce rizikových znaků jako je fistula, významné kavitární léze, anamnéza krvácení (≤ 60 dnů od podpisu ICF).
• 4. Aktivní arteriální/venózní trombotické příhody vyskytující se do 3 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na, cévní mozkovou příhodu, hlubokou žilní trombózu, plicní embolii atd.
• 5. Přítomnost respiračních onemocnění vážně ovlivňujících plicní funkci.

• 6. Anamnéza klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Kongestivní srdeční selhání (Newyorská srdeční asociace [NYHA] třída > 2);
  2. Nestabilní angina pectoris;
  3. Infarkt myokardu v posledních 3 měsících;
  4. Jakákoliv supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci.
• 7. Účastníci s ≥ 3 neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) při screeningu (účastníci s ≤ 3 metastázami CNS, maximální průměr < 1 cm, bez peritumorálního edému na zobrazení mozku [MRI nebo CT] a bez důkazu progresivního onemocnění CNS na zobrazení mozku po dobu alespoň 3 měsíců po léčbě mohou být zařazeni).
• 8. Anamnéza autoimunitního onemocnění nebo aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou kortikosteroidní nebo imunosupresivní terapii (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent).
• 9. Přítomnost refrakterní nebo nezvladatelné epilepsie, nekontrolovaného masivního pleurálního výpotku, ascitu, perikardiálního výpotku atd., aktivního gastrointestinálního krvácení nebo kontraindikací k podání IL-2.
• 10. Zhoubné nádory jiné než cílové indikace diagnostikované do 5 let před screeningem (s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, radikálně resekovaného duktálního karcinomu in situ prsu atd.), pokud vyšetřovatel neurčí, že přínosy pro účastníka převažují nad riziky.
• 11. Přítomnost infekčních onemocnění při screeningu, jako je HIV, syfilis, aktivní hepatitida, aktivní plicní tuberkulóza, aktivní EBV a/nebo CMV infekce.

Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) se mohou účastnit, pokud je HBV DNA pod dolní hranicí normy (LLN) místní laboratoře.

Pacienti pozitivní na protilátku proti HCV se mohou účastnit, pokud je HCV RNA pod LLN místní laboratoře.

Nosiči budou podle potřeby dostávat antivirovou terapii a během studie podstoupí pravidelné kvantitativní testování nukleových kyselin.

• 12. Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo transplantací solidního orgánu.
• 13. Podání antiangiogenních látek jako VEGF/bevacizumab do 4 týdnů před odběrem vzorku nádoru.

• 14. Podání systémové protinádorové léčby do 4 týdnů před lymfodepleční kondicionací, s výjimkou následujícího:

  • Bridging terapie;
  • Pro předchozí chemoterapii nitrosoureami nebo mitomycinem C musí uplynout alespoň 6 týdnů mezi ukončením chemoterapie a plánovaným prvním podáním studijního léku;
  • Pro předchozí cílenou terapii malými molekulami musí uplynout alespoň 5 poločasů látky mezi ukončením léčby a plánovaným prvním podáním studijního léku.
• 15. Předchozí podání geneticky modifikovaných nebo editovaných buněčných terapeutických produktů (s výjimkou nemodifikovaných/neditovaných autologních imunobuněčných terapeutických produktů podaných více než 1 rok před infuzí buněk).
• 16. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoliv složku studijních látek (včetně, ale ne omezeno na, autologní tumor-infiltrující lymfocyty, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin 2, dimethylsulfoxid [DMSO], lidský sérový albumin [HSA], dextran 40, antibiotika [β-laktamy, gentamicin]).
• 17. Známé psychiatrické poruchy, alkoholismus, drogová závislost nebo zneužívání návykových látek.
• 18. Předchozí imunitně zprostředkované nežádoucí účinky Stupně 3 nebo vyšší, které se nevyřešily na CTCAE Stupeň 1 nebo nižší do 28 dnů; jakékoliv onemocnění nebo stav (jakákoliv jiná zdravotní porucha, metabolická dysfunkce, fyzikální nález nebo laboratorní abnormalita), který by rozumně kontraindikoval použití zkoumaného produktu, narušil interpretaci výsledků studie nebo vystavil účastníka vysokému riziku léčebných komplikací.
• 19. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy plánující otěhotnět, kojit nebo počít do 1 roku po infuzi buněk.
• 20. Podání jiných zkoumaných klinických zkušebních léků do 4 týdnů před screeningem, nebo plánování účasti na jiných zkoumaných klinických studiích během období studie.
• 21. Jakékoliv další podmínky považované vyšetřovatelem za nevhodné pro zařazení.