Autológ tumorinfiltráló limfocita-injekció (GT307) egykarú klinikai vizsgálata a metastatikus és recidiváló előrehaladott szilárd daganatok kezelésében

Bevonási kritériumok:

• 1. Önkéntes részvétel a vizsgálatban, a tájékoztatott beleegyezés aláírása, valamint hajlandóság és képesség a vizsgálati protokoll betartására.
• 2. Életkor 18 és 70 év között (70 év feletti eseteket a vizsgálóorvos és a megbízó orvosi monitora közösen határozzák meg).
• 3. Első vonalú szisztémás terápiában sikertelen recidiváló vagy metastatikus szolid tumorok, ideértve de nem kizárólagosan a méhnyakrákot, malignus melanómát, nem kissejtes tüdőrákot és fej-nyak rákot.
• 4. Legalább egy olyan lézió, amely nem kapott sugárterápiát vagy más lokális kezelést, és amelyből tumor szövet nyerhető (a vizsgálóorvos megítélése szerint), és a reszekált lézióból ≥1,0 cm³ szövetmennyiség nyerhető (egyetlen lézióból vagy több lézió kombinációjából) autológ tumor-infiltráló limfociták előállításához; ahol lehetséges, minimálisan invazív eljárásokat kell alkalmazni.
• 5. Tumor mintavétel után legalább egy RECIST v1.1 szerint mérhető lézió jelen van, amely nem kapott sugárterápiát vagy más lokális kezelést (kivéve, ha az ilyen kezelés 3 hónapnál régebben történt, és a lézió progressziót mutatott).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszáma 0 vagy 1.
• 7. Várható túlélési idő ≥12 hét.

• 8. A létfontosságú szervek funkciója megfelel a következő követelményeknek:

  1. Rutin vérvizsgálatok: az alábbiakban referencia tartományok találhatók, a végső megítélés a vizsgálóorvosra hagyható, figyelembe véve a központi laboratóriumok közötti normál referencia tartományok változásait:

     • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Limfocita szám (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Trombocita szám (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Májfunkció vizsgálatok: aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN; teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. A kritériumok enyhíthetők a következő feltételek mellett:

     • Igazolt májáttét: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN;
     • Igazolt máj- vagy csontáttét: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Igazolt Gilbert-szindróma: teljes bilirubin (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Vesefunkció vizsgálatok: kreatinin clearance (CrCL) ≥ 45 mL/perc (Cockcroft-Gault formula alapján számolva), vagy szérum kreatinin (Cr) a normál tartományon belül; és vizelet fehérje (Pro) < 2+.
  4. Véralvadási funkció vizsgálatok: APTT ≤ 1,5 × ULN, és nemzetközi normalizált arány (INR) vagy PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Jó szívfunkció.
  6. Jó tüdőfunkció.
• 9. Gyermekvállalásra képes nők, akik nem sebészi úton sterilizáltak, egyet kell, hogy értessenek legalább egy orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszer (pl. méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók vagy óvszer) használatára a vizsgálati kezelés alatt és annak befejezését követő 1 évig. Gyermekvállalásra képes, nem sebészi úton sterilizált női résztvevőknek negatív szérum emberi koriongonadotropin (HCG) tesztet kell mutatniuk a sejttranszfúzió előtt 7 napon belül.
• 10. A korábbi kezelésből származó káros események feloldódtak (CTCAE 5.0 ≤ 1. fokozat) a tumor mintavétel előtt, vagy a vizsgálóorvos és a megbízó orvosa úgy ítéli meg, hogy nincs hatással erre a vizsgálatra.
• 11. Betegségprogresszió miatt beválogatott résztvevőknek radiográfiai dokumentációval kell rendelkezniük a legutóbbi korábbi kezelést követő betegségprogresszióról a tumor mintavétel előtt.

Kizárási kritériumok:

• 1. A sebészeti és/vagy sugárterápiával nem enyhült gerincvelő-kompresszióval rendelkező betegek nem vehetők fel (kezelt betegek felvételre kerülhetnek, ha klinikai bizonyítékok mutatnak legalább 1 hétig tartó tüneti enyhülésre a sebészeti mintavétel előtt).
• 2. A vizsgálóorvos megítélése szerint kontrollálatlan tumorral kapcsolatos fájdalmakkal rendelkező betegek. Fájdalomcsillapító terápiát igénylő résztvevőknek stabil fájdalomcsillapító szakmát kell alkalmazniuk a vizsgálatba lépéskor; a palliatív sugárterápiára alkalmas tüneti léziókat a vizsgálatba lépés előtt kell befejezni.
• 3. A szűrés előtt 3 hónapon belül előforduló vérzéses események, ideértve de nem kizárólagosan a gyomorfenéki vagy nyelőcső varixok miatti gasztrointesztinális vérzést, a májkapu magasnyomás miatti megnövekedett vérzési kockázatot, aktív gasztrointesztinális vérzést stb.; vagy a vizsgálóorvos által nagy vérzési kockázatúként értékelt betegek, ideértve de nem kizárólagosan a nagy vérerek (pl. karotisz artéria, nyaki véna, bronchialis artéria) tumor általi körbefogását vagy invázióját és/vagy egyéb magas kockázati jellemzőket, mint fistula, jelentős üreges léziók, vérzés előzménye (≤ 60 nap az ICF aláírásától).
• 4. A szűrés előtt 3 hónapon belül előforduló aktív artériás/vénás tromboticus események, ideértve de nem kizárólagosan az agyi érkatasztrófát, mélyvénás trombózist, tüdőembóliát stb.
• 5. A tüdőfunkciót súlyosan befolyásoló légúti betegségek jelenléte.

• 6. Klinikailag jelentős cardiovascularis betegségek előzménye, ideértve de nem kizárólagosan:

  1. Kongesztív szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] osztály > 2);
  2. Instabil angina pectoris;
  3. Myocardiális infarktus az elmúlt 3 hónapban;
  4. Bármilyen felső kamrai vagy kamrai aritmia, amely kezelést vagy beavatkozást igényel.
• 7. A szűréskor ≥3 kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) áttéttel rendelkező résztvevők (≤3 CNS áttéttel, maximális átmérő < 1 cm, nincs peritumoralis ödéma az agyi képalkotáson [MRI vagy CT], és nincs progresszív CNS betegség bizonyítéka az agyi képalkotáson legalább 3 hónappal a kezelés után rendelkező résztvevők felvételre kerülhetnek).
• 8>Autoimmun betegség előzménye, vagy aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kortikoszteroid vagy immun-szuppresszív terápiát igényel (> 10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens).
• 9. Rezisztens vagy kezelhetetlen epilepszia, kontrollálatlan masszív pleurális effúzió, ascites, pericardialis effúzió stb., aktív gasztrointesztinális vérzés, vagy IL 2 adás kontraindikációinak jelenléte.
• 10. A célindikáción kívüli malignus megbetegedések diagnosztizálása a szűrés előtt 5 éven belül (kivéve megfelelően kezelt bazális sejtes vagy laphámos bőrrák, radikálisan reszekált ductalis carcinoma in situ a mellben stb.), hacsak a vizsgálóorvos nem állapítja meg, hogy a résztvevő számára a haszon felülmúlja a kockázatot.
• 11. Fertőző betegségek jelenléte a szűréskor, mint például HIV, szifilisz, aktív hepatitis, aktív tüdőgümőkór, aktív EBV és/vagy CMV fertőzés. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis B mag antigén (HBcAb) pozitív betegek részt vehetnek, ha a HBV DNS a helyi laboratórium alsó normál határa (LLN) alatt van. Anti-HCV antitest pozitív betegek részt vehetnek, ha a HCV RNS a helyi laboratórium LLN alatt van. A hordozók megfelelő antivirális terápiát kapnak és rendszeres kvantitatív nukleinsav tesztelésen esnek át a vizsgálat alatt.
• 12. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szervátültetésben részesült betegek.
• 13. Anti-angiogenetikus szerek, mint VEGF/bevacizumab beadása a tumor mintavétel előtt 4 héten belül.

• 14. Rendszeres antitumor terápia kapása a limfodepletív kondicionálás előtt 4 héten belül, kivéve a következőket:

  • Áthidaló terápia;
  • Korábbi nitrozoureás vagy mitomicin C kemoterápiánál legalább 6 hétnek kell eltelnie a kemoterápia befejezése és a tervezett első vizsgálati gyógyszer beadása között;
  • Korábbi kis molekulatömegű célzott terápinál legalább 5 felezési időnek kell eltelnie a kezelés befejezése és a tervezett első vizsgálati gyógyszer beadása között.
• 15. Korábbi genetikailag módosított vagy szerkesztett sejtterápiás termékek kapása (kivéve a nem módosított/nem szerkesztett autológ immunsejtterápiás termékeket, amelyeket a sejttranszfúzió előtt több mint 1 évvel adtak).
• 16. A vizsgálati szer bármely összetevőjére (ideértve de nem kizárólagosan az autológ tumor-infiltráló limfocitákat, ciklofoszfamidot, fludarabint, interleukin 2-t, dimetil-szulfoxidot [DMSO], humán szérum albumint [HSA], dextrán 40-et, antibiotikumokat [β-laktámok, gentamicin]) érzékenység előzménye.
• 17. Ismert pszichiátriai betegségek, alkoholizmus, drogfüggőség vagy anyagvisszaélés.
• 18. Korábbi 3. fokozatú vagy magasabb immun-kapcsolatos káros események, amelyek nem oldódtak fel CTCAE 1. fokozat alá 28 napon belül; bármely betegség vagy állapot (bármely más orvosi rendellenesség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy laboratóriumi abnormitás), amely ésszerűen ellenjavallná a vizsgálati termék használatát, befolyásolná a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy magas kezelési szövődmény kockázatnak tenné ki a résztvevőt.
• 19. Terhes vagy szoptató nők, vagy a sejttranszfúzió után 1 éven belül terhességet, szoptatást vagy fogantatást tervező nők.
• 20. Egyéb vizsgálati klinikai vizsgálati gyógyszerek kapása a szűrés előtt 4 héten belül, vagy más vizsgálati klinikai vizsgálatokban való részvétel tervezése a vizsgálati időszak alatt.
• 21. Bármely egyéb olyan állapot, amelyet a vizsgálóorvos alkalmatlannak ítél a felvételre.