Jednoramienne badanie kliniczne autologicznej iniekcji limfocytów naciekających guz (GT307) w leczeniu przerzutowych i nawrotowych zaawansowanych nowotworów litych

Kryteria włączenia:

• 1. Dobrowolny udział w badaniu, podpisanie świadomej zgody oraz chęć i zdolność do przestrzegania protokołu badania.
• 2. Wiek od 18 do 70 lat (przypadki powyżej 70. roku życia będą wspólnie ustalane przez badacza i monitora medycznego sponsora).
• 3. Nawracające lub przerzutowe guzy lite, które nie zareagowały na pierwszą linię terapii systemowej, w tym, ale nie ograniczając się do, raka szyjki macicy, czerniaka złośliwego, niedrobnokomórkowego raka płuca oraz raka głowy i szyi.
• 4. Co najmniej jedna zmiana, która nie była poddana radioterapii ani innym terapiom miejscowym i z której można pobrać tkankę nowotworową (według oceny badacza), a wycięta zmiana może dostarczyć masę tkanki ≥1,0 cm³ (z pojedynczej zmiany lub łączną z wielu zmian) do przygotowania autologicznych limfocytów naciekających guz; w miarę możliwości należy stosować procedury małoinwazyjne.
• 5. Po pobraniu próbki guza obecna jest co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST v1.1, która nie była poddana radioterapii ani innym terapiom miejscowym (chyba że taka terapia była przeprowadzona ponad 3 miesiące wcześniej i zmiana wykazała progresję).
• 6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1.
• 7. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.

• 8. Funkcja narządów życiowych spełnia następujące wymagania:

  1. Badania krwi: zakresy referencyjne podano poniżej, a ostateczną ocenę może dokonać badacz, uwzględniając zmienność normalnych zakresów referencyjnych w laboratoriach centralnych:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Liczba limfocytów (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Badania funkcji wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × ULN; całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kryteria mogą być złagodzone w następujących warunkach:

     • Potwierdzone przerzuty do wątroby: AST i/lub ALT ≤ 5 × ULN;
     • Potwierdzone przerzuty do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Potwierdzony zespół Gilberta: całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Badania funkcji nerek: klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 45 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) w granicach normy; oraz białko w moczu (Pro) < 2+.
  4. Badania funkcji krzepnięcia: APTT ≤ 1,5 × ULN oraz międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Dobra funkcja serca.
  6. Dobra funkcja płuc.
• 9. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie są chirurgicznie wysterylizowane, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie akceptowanej metody antykoncepcyjnej (np. wkładki wewnątrzmacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) podczas leczenia w badaniu i przez 1 rok po jego zakończeniu. Uczestniczki w wieku rozrodczym, które nie są chirurgicznie wysterylizowane, muszą mieć ujemny test na ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed infuzją komórek.
• 10. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii ustąpiły (CTCAE 5.0 ≤ stopień 1) przed pobraniem próbki guza lub zostały uznane przez badacza i lekarza sponsora za nie mające wpływu na to badanie.
• 11. Uczestnicy włączeni z powodu progresji choroby muszą mieć dokumentację radiologiczną progresji choroby po ostatniej wcześniejszej terapii przed pobraniem próbki guza.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, który nie został złagodzony chirurgicznie i/lub radioterapią, nie będą włączeni (leczeni pacjenci mogą być włączeni, jeśli dowody kliniczne wskazują na złagodzenie objawów przez ≥ 1 tydzień przed chirurgicznym pobraniem próbki).
• 2. Pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z nowotworem według oceny badacza. Uczestnicy wymagający terapii przeciwbólowej muszą mieć ustabilizowany schemat leczenia przeciwbólowego przy wejściu do badania; objawowe zmiany kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej powinny być leczone przed wejściem do badania.
• 3. Zdarzenia krwotoczne występujące w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do, krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu żylaków dna żołądka lub przełyku, zwiększonego ryzyka krwawienia z powodu nadciśnienia wrotnego, aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego itp.; lub pacjenci oceniani przez badacza jako mający wysokie ryzyko poważnego krwawienia, w tym, ale nie ograniczając się do, otoczenia lub naciekania głównych naczyń krwionośnych przez guz (tj. tętnicy szyjnej, żyły szyjnej, tętnicy oskrzelowej) i/lub innych cech wysokiego ryzyka, takich jak przetoka, znaczne zmiany jamiste, wywiad krwotoczny (≤ 60 dni od podpisania ICF).
• 4. Aktywne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne występujące w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do, udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej itp.
• 5. Obecność chorób układu oddechowego poważnie wpływających na funkcję płuc.

• 6. Wywiad klinicznie istotnych chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Niewydolności serca (klasa New York Heart Association [NYHA] > 2);
  2. Niestabilnej dławicy piersiowej;
  3. Zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
  4. Każdej arytmii nadkomorowej lub komorowej wymagającej leczenia lub interwencji.
• 7. Uczestnicy z ≥ 3 nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas badania przesiewowego (uczestnicy z ≤ 3 przerzutami do OUN, maksymalna średnica < 1 cm, brak obrzęku okołoogniskowego w obrazowaniu mózgu [MRI lub CT] oraz brak dowodów na progresję choroby OUN w obrazowaniu mózgu przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu mogą być włączeni).
• 8. Wywiad choroby autoimmunologicznej lub aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca systemowej terapii kortykosteroidami lub immunosupresyjnej (> 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu).
• 9. Obecność opornej lub trudnej do leczenia padaczki, niekontrolowanego masywnego wysięku opłucnowego, wodobrzusza, wysięku osierdziowego itp., aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego lub przeciwwskazań do podania IL-2.
• 10. Nowotwory złośliwe inne niż wskazanie docelowe zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym (z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, radykalnie wyciętego raka przewodowego in situ piersi itp.), chyba że badacz ustali, że korzyści dla uczestnika przeważają nad ryzykiem.
• 11. Obecność chorób zakaźnych podczas badania przesiewowego, takich jak HIV, kiła, aktywne zapalenie wątroby, aktywna gruźlica płuc, aktywne zakażenie EBV i/lub CMV. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałem przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) mogą uczestniczyć, jeśli DNA HBV jest poniżej dolnej granicy normy (LLN) lokalnego laboratorium. Pacjenci z dodatnim przeciwciałem anty-HCV mogą uczestniczyć, jeśli RNA HCV jest poniżej LLN lokalnego laboratorium. Nosiciele powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciwwirusową i poddawać się regularnym ilościowym testom kwasów nukleinowych podczas badania.
• 12. Pacjenci z wcześniejszym allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego lub przeszczepem narządu stałego.
• 13. Podanie środków antyangiogennych, takich jak VEGF/bevacizumab, w ciągu 4 tygodni przed pobraniem próbki guza.

• 14. Otrzymanie systemowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem limfodeplecyjnym, z wyjątkiem następujących:

  • Terapii pomostowej;
  • W przypadku wcześniejszej chemioterapii nitrozourea lub mitomycyną C, co najmniej 6 tygodni musi upłynąć między zakończeniem chemioterapii a planowanym pierwszym podaniem leku w badaniu;
  • W przypadku wcześniejszej terapii celowanej małocząsteczkowej, co najmniej 5 okresów półtrwania leku musi upłynąć między zakończeniem leczenia a planowanym pierwszym podaniem leku w badaniu.
• 15. Wcześniejsze otrzymanie genetycznie zmodyfikowanych lub edytowanych produktów terapii komórkowej (z wyłączeniem niemodyfikowanych/niededykowanych autologicznych produktów terapii komórkami immunologicznymi podanych ponad 1 rok przed infuzją komórek).
• 16. Wywiad nadwrażliwości na jakikolwiek składnik środków badawczych (w tym, ale nie ograniczając się do, autologicznych limfocytów naciekających guz, cyklofosfamidu, fludarabiny, interleukiny 2, dimetylosulfotlenku [DMSO], albuminy ludzkiej [HSA], dekstranu 40, antybiotyków [β-laktamów, gentamycyny]).
• 17. Znane zaburzenia psychiczne, alkoholizm, uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie substancji.
• 18. Wcześniejsze działania niepożądane związane z układem odpornościowym w stopniu 3 lub wyższym, które nie ustąpiły do stopnia CTCAE 1 lub niższego w ciągu 28 dni; jakakolwiek choroba lub stan (jakiekolwiek inne zaburzenie medyczne, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub nieprawidłowość laboratoryjna), które rozsądnie przeciwwskazują stosowanie produktu badawczego, zakłócają interpretację wyników badania lub narażają uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
• 19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące ciążę, karmienie piersią lub poczęcie w ciągu 1 roku po infuzji komórek.
• 20. Otrzymanie innych leków badawczych w badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowanie udziału w innych badaniach klinicznych w okresie badania.
• 21. Jakiekolwiek inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.