Étude clinique à bras unique de l'injection de lymphocytes infiltrant les tumeurs autologues (GT307) dans le traitement des tumeurs solides avancées métastatiques et récidivantes

Critères d'inclusion :

• 1. Participer volontairement à l'étude, signer le formulaire de consentement éclairé, et être disposé et capable de se conformer au protocole de l'étude.
• 2. Âge compris entre 18 et 70 ans (les cas de plus de 70 ans seront déterminés conjointement par l'investigateur et le médecin superviseur du promoteur).
• 3. Tumeurs solides récurrentes ou métastatiques ayant échoué à un traitement systémique de première ligne, incluant mais non limité au cancer du col de l'utérus, au mélanome malin, au cancer du poumon non à petites cellules et au cancer de la tête et du cou.
• 4. Au moins une lésion n'ayant pas reçu de radiothérapie ou d'autres thérapies locales et à partir de laquelle du tissu tumoral peut être obtenu (selon le jugement de l'investigateur), et la lésion réséquée peut fournir une masse tissulaire de ≥1,0 cm³ (à partir d'une seule lésion ou combinée à partir de plusieurs lésions) pour la préparation de lymphocytes infiltrant la tumeur autologues ; des procédures minimalement invasives doivent être utilisées dans la mesure du possible.
• 5. Après l'échantillonnage tumoral, au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 est présente, qui n'a pas reçu de radiothérapie ou d'autres thérapies locales (à moins qu'une telle thérapie n'ait été administrée plus de 3 mois auparavant et que la lésion ait démontré une progression).
• 6. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• 7. Temps de survie attendu ≥ 12 semaines.

• 8. La fonction des organes vitaux répond aux exigences suivantes :

  1. Analyses sanguines de routine : les plages de référence sont fournies ci-dessous, et le jugement final peut être effectué par l'investigateur en tenant compte des variations des plages de référence normales entre les laboratoires centraux :

     • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L ;
     • Numération des lymphocytes (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L ;
     • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L ;
     • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Tests de la fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN. Les critères peuvent être assouplis dans les conditions suivantes :

     • Métastase hépatique confirmée : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN ;
     • Métastase hépatique ou osseuse confirmée : ALP ≤ 5 × LSN ;
     • Syndrome de Gilbert confirmé : bilirubine totale (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Tests de la fonction rénale : clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 45 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault), ou créatinine sérique (Cr) dans les limites normales ; et protéinurie (Pro) < 2+.
  4. Tests de la fonction de coagulation : TCA ≤ 1,5 × LSN, et rapport international normalisé (INR) ou TP ≤ 1,5 × LSN.
  5. Bonne fonction cardiaque.
  6. Bonne fonction pulmonaire.
• 9. Les femmes en âge de procréer non stérilisées chirurgicalement doivent accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive médicalement acceptée (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux ou préservatifs) pendant le traitement de l'étude et pendant 1 an après la fin du traitement de l'étude. Les participantes en âge de procréer non stérilisées chirurgicalement doivent avoir un test de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sérique négatif dans les 7 jours précédant l'infusion cellulaire.
• 10. Les événements indésirables résultant d'un traitement antérieur se sont résolus (CTCAE 5.0 ≤ Grade 1) avant l'échantillonnage tumoral, ou sont jugés par l'investigateur et le médecin du promoteur comme n'ayant aucun impact sur cette étude.
• 11. Les participants inscrits en raison d'une progression de la maladie doivent avoir une documentation radiographique de la progression de la maladie après le traitement antérieur le plus récent avant l'échantillonnage tumoral.

Critères d'exclusion :

• 1. Les patients présentant une compression de la moelle épinière qui n'a pas été soulagée par la chirurgie et/ou la radiothérapie ne doivent pas être inscrits (les patients traités peuvent être inscrits si des preuves cliniques montrent un soulagement des symptômes pendant ≥ 1 semaine avant l'échantillonnage chirurgical).
• 2. Patients présentant une douleur liée à la tumeur non contrôlée selon le jugement de l'investigateur. Les participants nécessitant un traitement analgésique doivent avoir un régime analgésique stable à l'entrée dans l'étude ; les lésions symptomatiques éligibles pour une radiothérapie palliative doivent avoir terminé leur traitement avant l'entrée dans l'étude.
• 3. Événements hémorragiques survenus dans les 3 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité aux saignements gastro-intestinaux dus à des varices gastriques fundiques ou œsophagiennes, risque accru de saignement dû à une hypertension portale, saignement gastro-intestinal actif, etc. ; ou patients évalués par l'investigateur comme présentant un risque élevé de saignement majeur, incluant mais non limité à l'envahissement tumoral ou l'invasion de gros vaisseaux sanguins (c'est-à-dire, artère carotide, veine jugulaire, artère bronchique) et/ou d'autres caractéristiques à haut risque telles que fistule, lésions cavitaires importantes, antécédents d'hémorragie (≤ 60 jours à partir de la signature du CIF).
• 4. Événements thrombotiques artériels/veineux actifs survenus dans les 3 mois précédant le dépistage, incluant mais non limité à l'accident vasculaire cérébral, la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, etc.
• 5. Présence de maladies respiratoires affectant gravement la fonction pulmonaire.

• 6. Antécédents de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, incluant mais non limité à :

  1. Insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association [NYHA] > 2) ;
  2. Angine instable ;
  3. Infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois ;
  4. Toute arythmie supraventriculaire ou ventriculaire nécessitant un traitement ou une intervention.
• 7. Participants avec ≥ 3 métastases du système nerveux central (SNC) non traitées au dépistage (les participants avec ≤ 3 métastases du SNC, diamètre maximum < 1 cm, aucun œdème périlésionnel sur l'imagerie cérébrale [IRM ou CT], et aucune preuve de maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale pendant au moins 3 mois après le traitement peuvent être inscrits).
• 8. Antécédents de maladie auto-immune, ou maladie auto-immune active nécessitant une corticothérapie systémique ou un traitement immunosuppresseur (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
• 9. Présence d'épilepsie réfractaire ou intraitable, épanchement pleural massif non contrôlé, ascite, épanchement péricardique, etc., saignement gastro-intestinal actif, ou contre-indications à l'administration d'IL-2.
• 10. Tumeurs malignes autres que l'indication cible diagnostiquées dans les 5 ans précédant le dépistage (à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, du carcinome canalaire in situ du sein réséqué radicalement, etc.), sauf si l'investigateur détermine que les bénéfices pour le participant l'emportent sur les risques.
• 11. Présence de maladies infectieuses au dépistage, telles que le VIH, la syphilis, l'hépatite active, la tuberculose pulmonaire active, l'infection active par l'EBV et/ou le CMV.

Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) peuvent participer si l'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) du laboratoire local.

Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC peuvent participer si l'ARN du VHC est inférieur à la LIN du laboratoire local.

Les porteurs recevront une thérapie antivirale appropriée et subiront des tests quantitatifs d'acides nucléiques réguliers pendant l'étude.

• 12. Patients ayant subi une transplantation de moelle osseuse allogénique ou une transplantation d'organe solide.
• 13. Administration d'agents anti-angiogéniques tels que le VEGF/bévacizumab dans les 4 semaines précédant l'échantillonnage tumoral.

• 14. Réception d'un traitement anti-tumoral systémique dans les 4 semaines précédant le conditionnement de lymphodéplétion, à l'exception des cas suivants :

  • Traitement de pontage ;
  • Pour une chimiothérapie antérieure à base de nitrosourée ou de mitomycine C, au moins 6 semaines doivent s'écouler entre la fin de la chimiothérapie et la première administration planifiée du médicament de l'étude ;
  • Pour un traitement ciblé par petites molécules antérieur, au moins 5 demi-vies de l'agent doivent s'écouler entre la fin du traitement et la première administration planifiée du médicament de l'étude.
• 15. Réception antérieure de produits de thérapie cellulaire génétiquement modifiés ou édités (à l'exclusion des produits de thérapie cellulaire immunitaire autologue non modifiés/non édités administrés plus d'un an avant l'infusion cellulaire).
• 16. Antécédents d'hypersensibilité à tout composant des agents de l'étude (incluant mais non limité aux lymphocytes infiltrant la tumeur autologues, cyclophosphamide, fludarabine, interleukine 2, diméthylsulfoxyde [DMSO], albumine sérique humaine [HSA], dextran 40, antibiotiques [β-lactames, gentamicine]).
• 17. Troubles psychiatriques connus, alcoolisme, toxicomanie ou abus de substances.
• 18. Événements indésirables liés à l'immunité de Grade 3 ou supérieur antérieurs qui ne se sont pas résolus à un Grade CTCAE 1 ou inférieur dans les 28 jours ; toute maladie ou condition (tout autre trouble médical, dysfonction métabolique, constatation à l'examen physique ou anomalie de laboratoire) qui contre-indiquerait raisonnablement l'utilisation du produit expérimental, interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou placerait le participant à haut risque de complications du traitement.
• 19. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes planifiant de devenir enceintes, d'allaiter ou de concevoir dans l'année suivant l'infusion cellulaire.
• 20. Réception d'autres médicaments d'essai clinique dans les 4 semaines précédant le dépistage, ou planification de participer à d'autres essais cliniques expérimentaux pendant la période de l'étude.
• 21. Toute autre condition jugée inappropriée pour l'inscription par l'investigateur.