Een Single-Arm Klinische Studie van Autologe Tumor-Infiltrerende Lymfocytinjectie (GT307) bij de Behandeling van Metastatische en Recidiverende Gevorderde Solide Tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Vrijwillig deelnemen aan de studie, het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, en bereid en in staat zijn om het studieprotocol na te leven.
• 2. Leeftijd tussen 18 en 70 jaar (gevallen ouder dan 70 jaar worden gezamenlijk bepaald door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor).
• 3. Recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren die gefaald hebben onder eerstelijns systemische therapie, waaronder maar niet beperkt tot baarmoederhalskanker, maligne melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom, en hoofd-halskanker.
• 4. Minstens één laesie die geen radiotherapie of andere lokale therapieën heeft ondergaan en waaruit tumorweefsel kan worden verkregen (zoals beoordeeld door de onderzoeker), en de gereseceerde laesie kan een weefselmassa opleveren van ≥1,0 cm³ (van een enkele laesie of gecombineerd uit meerdere laesies) voor de bereiding van autologe tumor-infiltrerende lymfocyten; minimaal invasieve procedures moeten zoveel mogelijk worden gebruikt.
• 5. Na tumorbemonstering is er minstens één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 aanwezig, die geen radiotherapie of andere lokale therapieën heeft ondergaan (tenzij een dergelijke therapie meer dan 3 maanden eerder werd toegediend en de laesie progressie heeft getoond).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.
• 7. Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken.

• 8. Functie van vitale organen voldoet aan de volgende vereisten:

  1. Routine bloedonderzoeken: referentiewaarden worden hieronder vermeld, en een definitieve beoordeling kan door de onderzoeker worden gemaakt rekening houdend met variaties in normale referentiewaarden tussen centrale laboratoria:

     • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L;
     • Lymfocytentelling (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/L;
     • Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L;
     • Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

  2. Leverfunctietesten: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Criteria kunnen worden versoepeld onder de volgende voorwaarden:

     • Bevestigde levermetastase: AST en/of ALT ≤ 5 × ULN;
     • Bevestigde lever- of botmetastase: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Bevestigd Gilbert-syndroom: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 3,0 mg/dL.
  3. Nierfunctietesten: creatinineklaring (CrCL) ≥ 45 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule), of serumcreatinine (Cr) binnen het normale bereik; en urine-eiwit (Pro) < 2+.
  4. Stollingsfunctietesten: APTT ≤ 1,5 × ULN, en internationale genormaliseerde ratio (INR) of PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Goede hartfunctie.
  6. Goede longfunctie.
• 9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn, moeten instemmen met het gebruik van minstens één medisch geaccepteerd anticonceptiemiddel (bijv. spiraaltje, orale anticonceptiva, of condooms) tijdens de studiebehandeling en gedurende 1 jaar na het einde van de studiebehandeling. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn, moeten een negatieve serum humane choriongonadotrofine (HCG) test hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de celinfusie.
• 10. Bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie zijn opgelost (CTCAE 5.0 ≤ Graad 1) voor tumorbemonstering, of worden door de onderzoeker en de arts van de sponsor beoordeeld als geen invloed hebbend op deze studie.
• 11. Deelnemers die worden ingeschreven vanwege ziekteprogressie moeten radiografische documentatie hebben van ziekteprogressie na de meest recente eerdere therapie voorafgaand aan tumorbemonstering.

Exclusiecriteria:

• 1. Patiënten met ruggenmergcompressie die niet is verlicht door chirurgie en/of radiotherapie worden niet ingeschreven (behandelde patiënten kunnen worden ingeschreven als klinisch bewijs symptoomverlichting toont voor ≥ 1 week voorafgaand aan chirurgische bemonstering).
• 2. Patiënten met ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn zoals beoordeeld door de onderzoeker. Deelnemers die analgetische therapie vereisen moeten een stabiel analgetisch regime hebben bij studie-invoer; symptomatische laesies die in aanmerking komen voor palliatieve radiotherapie moeten behandeling hebben voltooid voorafgaand aan studie-invoer.
• 3. Bloedingen die zich hebben voorgedaan binnen 3 maanden voorafgaand aan screening, waaronder maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloedingen door maagfundus- of oesofagusvarices, verhoogd bloedingsrisico door portale hypertensie, actieve gastro-intestinale bloedingen, enz.; of patiënten die door de onderzoeker worden beoordeeld als een hoog risico op grote bloedingen, waaronder maar niet beperkt tot tumoromhulling of invasie van grote bloedvaten (d.w.z. arteria carotis, vena jugularis, bronchiale arterie) en/of andere hoog-risicokenmerken zoals fistels, significante cavitaire laesies, voorgeschiedenis van bloeding (≤ 60 dagen vanaf ondertekening ICF).
• 4. Actieve arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen die zich hebben voorgedaan binnen 3 maanden voorafgaand aan screening, waaronder maar niet beperkt tot cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose, longembolie, enz.
• 5. Aanwezigheid van ademhalingsziekten die de longfunctie ernstig beïnvloeden.

• 6. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire ziekten, waaronder maar niet beperkt tot:

  1. Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse > 2);
  2. Instabiele angina;
  3. Myocardinfarct binnen de afgelopen 3 maanden;
  4. Elke supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist.
• 7. Deelnemers met ≥ 3 onbehandelde centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen bij screening (deelnemers met ≤ 3 CZS metastasen, maximale diameter < 1 cm, geen peritumorale oedeem op hersenscan [MRI of CT], en geen bewijs van progressieve CZS ziekte op hersenscan voor minstens 3 maanden na behandeling kunnen worden ingeschreven).
• 8. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of actieve auto-immuunziekte die systemische corticosteroïden of immunosuppressieve therapie vereist (> 10 mg/dag prednison of equivalent).
• 9. Aanwezigheid van refractaire of onbehandelbare epilepsie, ongecontroleerd massaal pleuraal vocht, ascites, pericardiale effusie, enz., actieve gastro-intestinale bloeding, of contra-indicaties voor IL 2 toediening.
• 10. Maligniteiten anders dan de doelindicatie gediagnosticeerd binnen 5 jaar voorafgaand aan screening (uitgezonderd adequaat behandelde basaalcel- of plaveiseleelcarcinoom van de huid, radicaal gersecteerd ductaal carcinoma in situ van de borst, enz.), tenzij de onderzoeker bepaalt dat de voordelen voor de deelnemer de risico's overtreffen.
• 11. Aanwezigheid van infectieziekten bij screening, zoals HIV, syfilis, actieve hepatitis, actieve longtuberculose, actieve EBV en/of CMV infectie.

Patiënten positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) kunnen deelnemen als HBV-DNA onder de ondergrens van normaal (LLN) van het lokale laboratorium is.

Patiënten positief voor anti-HCV-antilichaam kunnen deelnemen als HCV-RNA onder de LLN van het lokale laboratorium is.

Dragers moeten geschikte antivirale therapie ontvangen en regelmatige kwantitatieve nucleïnezuurtesten ondergaan tijdens de studie.

• 12. Patiënten met eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• 13. Toediening van anti-angiogenese middelen zoals VEGF/bevacizumab binnen 4 weken voorafgaand aan tumorbemonstering.

• 14. Ontvangst van systemische antitumortherapie binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletieconditionering, behalve voor het volgende:

  • Bridging therapie;
  • Voor eerdere nitrosourea of mitomycine C chemotherapie moet minstens 6 weken verstrijken tussen het einde van chemotherapie en de geplande eerste studiedrugtoediening;
  • Voor eerdere kleinemolecuul gerichte therapie moet minstens 5 halfwaardetijden van het middel verstrijken tussen het einde van de behandeling en de geplande eerste studiedrugtoediening.
• 15. Eerdere ontvangst van genetisch gemodificeerde of bewerkte celtherapieproducten (uitgezonderd niet-gemodificeerde/onbewerkte autologe immuunceltherapieproducten toegediend meer dan 1 jaar voorafgaand aan celinfusie).
• 16. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de studieagentia (waaronder maar niet beperkt tot autologe tumor-infiltrerende lymfocyten, cyclofosfamide, fludarabine, interleukine 2, dimethylsulfoxide [DMSO], humaan serumalbumine [HSA], dextran 40, antibiotica [β-lactams, gentamicine]).
• 17. Bekende psychiatrische stoornissen, alcoholisme, drugsverslaving of middelenmisbruik.
• 18. Eerdere immuun-gerelateerde bijwerkingen van Graad 3 of hoger die niet zijn opgelost tot CTCAE Graad 1 of lager binnen 28 dagen; elke ziekte of aandoening (elke andere medische aandoening, metabole dysfunctie, lichamelijk onderzoek bevinding of laboratoriumafwijking) die redelijkerwijs contra-indiceert voor het gebruik van het onderzoeksproduct, interferentie met interpretatie van studieresultaten, of de deelnemer een hoog risico op behandelingscomplicaties plaatst.
• 19. Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, te zogen of te verwekken binnen 1 jaar na celinfusie.
• 20. Ontvangst van andere onderzoek klinische studie medicijnen binnen 4 weken voorafgaand aan screening, of van plan om deel te nemen aan andere onderzoek klinische studies tijdens de studieperiode.
• 21. Elke andere conditie die door de onderzoeker als ongeschikt voor inschrijving wordt beschouwd.