Yksisuuntainen kliininen tutkimus autologisesta kasvainta tunkeilevista lymfosyyteistä valmistetusta ruiskutuksesta (GT307) metastasoituneiden ja uusiutuneiden edenneiden kiinteiden kasvainten hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• 1. Osallistukoon tutkimukseen vapaaehtoisesti, allekirjoittakoon tietoon perustuvan suostumuksen ja ole valmis ja kykenevä noudattamaan tutkimusprotokollaa.
• 2. Ikä 18–70 vuotta (yli 70-vuotiaat tapaukset arvioidaan yhdessä tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen valvojan kanssa).
• 3. Ensilinjan systemaattista hoitoa vastaan kestäviä uusiutuvia tai etäpesäkkeitä muodostavia kiinteitä kasvaimia, kuten esimerkiksi kohdunkaulan syöpä, pahanlaatuinen melanoma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sekä pää- ja kaulan alueen syöpä.
• 4. Vähintään yksi sädehoitoa tai muita paikallisia hoitoja saamaton kasvainkudosnäyte, josta voidaan saada riittävä määrä kudosta (tutkijan arvioimana) autologisten kasvaimen tunkeutuvien imusolujen valmistamiseksi; resioituvan kudoksen tilavuuden tulee olla ≥1,0 cm³ (yhdestä tai useammasta pesäkkeestä yhdistettynä); mahdollisuuksien mukaan käytetään vähävammaisia menetelmiä.
• 5. Kasvainnäytteenoton jälkeen vähintään yksi RECIST v1.1:n mukaan mitattava pesäke, joka ei ole saanut sädehoitoa tai muita paikallisia hoitoja (ellei hoitoa ole annettu yli 3 kuukautta sitten ja pesäkkeen on todettu edenneen).
• 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
• 7. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa.

• 8. Elintärkeiden elinten toiminta täyttää seuraavat vaatimukset:

  1. Veren perustutkimus: alla annetut viitearvot; lopullisen arvion voi tehdä tutkija ottaen huomioon keskuslaboratorioiden väliset viitearvojen vaihtelut:

     • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l;
     • Lymfosyyttimäärä (LC) ≥ 0,5 × 10⁹/l;
     • Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 80 × 10⁹/l;
     • Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l.

  2. Maksatoimintatestit: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Kriteerejä voidaan lieventää seuraavissa tapauksissa:

     • Vahvistettu maksan etäpesäke: AST ja/tai ALT ≤ 5 × ULN;
     • Vahvistettu maksan tai luun etäpesäke: ALP ≤ 5 × ULN;
     • Vahvistettu Gilbertin oireyhtymä: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 3,0 mg/dl.
  3. Munuaistoimintatestit: kreatiniinin clearance (CrCL) ≥ 45 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla) tai seerumin kreatiniini (Cr) viitearvojen sisällä; ja virtsan proteiini (Pro) < 2+.
  4. Veren hyytymistoimintatestit: APTT ≤ 1,5 × ULN ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai PT ≤ 1,5 × ULN.
  5. Hyvä sydämen toiminta.
  6. Hyvä keuhkojen toiminta.
• 9. Hedelmällisyysikäiset naiset, jotka eivät ole kirurgisesti sterilisoituja, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisykeinoa (esim. kohdun sisäinen ehkäisylaite, ehkäisypillerit tai kondomi) tutkimushoidon aikana ja 1 vuoden ajan hoidon päätyttyä. Hedelmällisyysikäisten naisten, jotka eivät ole kirurgisesti sterilisoituja, on oltava negatiivinen seerumin hCG-testi 7 päivän sisällä solun infuusion aloittamisesta.
• 10. Aiemman hoidon aiheuttamat haittavaikutukset ovat hävinneet (CTCAE 5.0 ≤ aste 1) ennen kasvainnäytteenottoa tai tutkijan ja rahoittajan lääkärin arvioimana eivät vaikuta tähän tutkimukseen.
• 11. Tutkimukseen osallistuvilla, jotka ovat edenneet sairaudessa, on oltava radiologinen todiste taudin edistymisestä viimeisimmän aiemman hoidon jälkeen ennen kasvainnäytteenottoa.

Erotuskriteerit:

• 1. Potilaita, joilla on kirurgisesti ja/tai sädehoidolla hoidettu selkäydinkanavan puristus, ei oteta mukaan (hoidetut potilaat voidaan ottaa mukaan, jos kliiniset todisteet osoittavat oireiden lievennyksen ≥ 1 viikkoa ennen kirurgista näytteenottoa).
• 2. Potilaat, joilla on tutkijan arvioimana hallitsematon kasvaimiin liittyvä kipu. Osallistujat, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, tulee olla vakiintuneessa kipulääkityksessä tutkimukseen osallistuessaan; oireelliset pesäkkeet, jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoidettua ennen tutkimukseen osallistumista.
• 3. Seulontaa edeltävän 3 kuukauden aikana tapahtuneet verenvuototapahtumat, kuten esimerkiksi mahalaukun pohjan tai ruokatorven laskimolaajentumien aiheuttama ruoansulatuskanavan verenvuoto, porttipaineen aiheuttama lisääntynyt verenvuotoriski, aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto jne.; tai potilaat, joilla tutkijan arvioimana on suuri verenvuotoriski, kuten esimerkiksi kasvaimen ympäröimät tai tunkeutuneet suuret verisuonet (esim. kaulavaltimo, kaulalaskimo, keuhkovaltimo) ja/tai muut suuririskiominaisuudet kuten fisteli, merkittävät ontelomuodostumat, verenvuotohistoria (≤ 60 päivää ICF:n allekirjoittamisesta).
• 4. Seulontaa edeltävän 3 kuukauden aikana tapahtuneet aktiiviset valtimo-/laskimotromboosit, kuten esimerkiksi aivoverenkiertohäiriö, syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia jne.
• 5. Keuhkojen toimintaa vakavasti häiritsevät hengitystiesairaudet.

• 6. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitautihistoria, kuten esimerkiksi:

  1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka > 2);
  2. Epävakaa rintakipu;
  3. Sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana;
  4. Mikä tahansa ylä- tai kammiokammioarytmia, joka vaatii hoitoa tai toimenpidettä.
• 7. Osallistujat, joilla on seulonnassa ≥ 3 hoitamatonta keskushermoston (CNS) etäpesäkettä (osallistujat, joilla on ≤ 3 CNS-etäpesäkettä, suurin halkaisija < 1 cm, ei aivokuvauksessa [MRI tai CT] kasvaimen ympärillä olevaa turvotusta ja ei todisteita CNS-sairauden etenemisestä aivokuvauksessa vähintään 3 kuukautta hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan).
• 8. Autoimmuunisairauden historia tai aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista kortikosteroidi- tai immunosuppressiivista hoitoa (> 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa).
• 9. Refraktaarinen tai vaikeahoitoinen epilepsia, hallitsematon suuri pleura- tai vatsaontelon neste, perikardin neste jne., aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto tai IL-2:n annostelun vasta-aiheita.
• 10. Kohdesairautta lukuun ottamatta seulontaa edeltävän 5 vuoden aikana diagnosoidut pahanlaatuiset kasvaimet (poislukien riittävästi hoidettu basaliooma tai ihojen levyepiteelikarsinooma, radikaalisti leikattu rinnan kanavakohtainen in situ -karsinooma jne.), ellei tutkija arvioi, että hyödyt osallistujalle ylittävät riskit.
• 11. Seulonnassa esiintyvät tartuntataudit, kuten HIV, kuppa, aktiivinen hepatiitti, aktiivinen keuhkotuberkuloosi, aktiivinen EBV- ja/tai CMV-tartunta. Hepatiitti B-pintaa vasta-aineen (HBsAg) tai hepatiitti B-ydin vasta-aineen (HBcAb) positiiviset potilaat voivat osallistua, jos HBV-DNA on alle paikallisen laboratorion alarajan (LLN). Anti-HCV-vasta-aineen positiiviset potilaat voivat osallistua, jos HCV-RNA on alle paikallisen laboratorion LLN. Kantajien tulee saada tarvittaessa vasta-ainelääkitystä ja suorittaa säännöllisiä kvantitatiivisia nukleiinihappotestejä tutkimuksen aikana.
• 12. Potilaat, joilla on aiempi allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteän elimen siirto.
• 13. Anti-angiogeneettisten aineiden, kuten VEGF/bevasitsumabin, annostelu 4 viikon sisällä ennen kasvainnäytteenottoa.

• 14. Systemaattisen syöpähoidon saanti 4 viikon sisällä ennen lymfodepletoivaa esikäsittelyä, poislukien seuraavat:

  • Silta-hoito;
  • Aiemman nitrosourrean tai mitomyysi C-kemoterapian tapauksessa kemoterapian lopusta on kuluttava vähintään 6 viikkoa ennen suunniteltua ensimmäisen tutkimuslääkkeen annostelua;
  • Aiemman pienen molekyylin kohdennetun hoidon tapauksessa hoidon lopusta on kuluttava vähintään 5 lääkeaineen puoliintumisaikaa ennen suunniteltua ensimmäisen tutkimuslääkkeen annostelua.
• 15. Aiempi geneettisesti muokattujen tai editoitujen soluterapiatuotteiden saanti (poislukien muokkaamattomat/editomattomat autologiset immuunisoluterapiatuotteet, jotka on annettu yli 1 vuotta ennen solun infuusiota).
• 16. Yliherkkyyshistoria tutkimusaineiden mihin tahansa osaan (ml. autologiset kasvaimen tunkeutuvat imusolut, syklofosfamidi, fludarabiini, interleukiini 2, dimetyylisulfoksidi [DMSO], ihmisen seerumin albumiini [HSA], dekstraani 40, antibiootit [β-laktamit, gentamisiini]).
• 17. Tunnettuja mielenterveyden häiriöitä, alkoholismia, huumeriippuvuutta tai aineiden väärinkäyttöä.
• 18. Aiemmat asteen 3 tai korkeammat immuuniin liittyvät haittatapahtumat, jotka eivät ole hävinneet CTCAE-asteeseen 1 tai alempaan 28 päivän sisällä; mikä tahansa sairaus tai tila (mikä tahansa muu lääketieteellinen häiriö, aineenvaihdunnallinen toimintahäiriö, fysikaalisen tutkimuksen löydös tai laboratorioepänormaalisuus), joka kohtuudella estäisi tutkimustuotteen käytön, häiritsisi tutkimustulosten tulkintaa tai altistaisi osallistujan suurelle hoitokomplikaatioiden riskille.
• 19. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset, jotka suunnittelevat tulevansa raskaaksi, imettävän tai tulevansa raskaaksi 1 vuoden sisällä solun infuusion jälkeen.
• 20. Muiden tutkimuskliinisten koetuotteiden saanti 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunnitelma osallistua muihin tutkimuskliinisiin kokeisiin tutkimusjakson aikana.
• 21. Muut tutkijan arvioimat epäsopivat olosuhteet osallistumiselle.