靶向Kappa骨髓瘤抗原（KMA）的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治性Kappa限制型多发性骨髓瘤患者 (KOALA)

纳入标准：

1. 患者已使用KOALA患者信息与知情同意书（PICF）提供书面知情同意
2. 签署知情同意书当日年龄≥18岁
3. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至2分（附录2）
4. 研究者评估预期寿命≥3个月
5. 经研究者通过流式细胞术分析确定，诊断为κ限制性复发难治性多发性骨髓瘤（RR MM），且骨髓浆细胞表面存在KMA证据
6. 根据IMWG标准（附录1），在最近一次治疗后出现疾病进展证据，且既往接受过至少2线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节亚胺药物 注1：诱导治疗（无论是否进行造血干细胞移植（SCT））、巩固治疗和维持治疗视为单一线治疗 注2：既往接受过CAR T细胞治疗的患者，在两次输注间至少经过12周洗脱期后符合资格
7. 符合以下定义的可测量疾病： • 血清IgG、IgA、IgM M蛋白≥0.5 g/dL；或 • 血清IgD M蛋白≥0.05 g/dL；或 • 异常游离轻链（FLC）检测（Freelite™）显示κFLC过量，κFLC成分至少100 mg/L且κ:λ FLC比例异常 注：无可测量疾病但根据至少2次既往PET扫描研究显示持续疾病证据（即骨病变）证明存在疾病（如寡分泌型骨髓瘤）的患者可纳入
8. 末次亚硝基脲、氮芥或单克隆抗体给药必须在注册前至少4周；自体SCT必须在注册前至少12周；异基因SCT必须在注册前至少24周。筛选期和桥接治疗期间允许对疼痛病灶进行有限野放疗，但必须在计划单采和淋巴细胞清除化疗前48小时完成
9. 注册前7天内记录充分的血液学功能，定义为： • 血红蛋白≥80 g/L（若骨髓浸润≥50%允许外周红细胞输注支持） • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10⁹/L（允许GCSF支持），若中性粒细胞减少症由疾病骨髓浸润引起，则ANC＞0.5×10⁹/L可接受 • 绝对淋巴细胞计数（ALC）≥0.1×10⁹/L • 血小板≥50×10⁹/L（若因疾病骨髓浸润或疾病累及脾肿大导致血小板≥30，允许血小板输注支持）
10. 充分的心脏功能，定义为： • 注册前90天内超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）≥40% • 研究者评估无左心室功能同期恶化的怀疑
11. 充分的肺功能，定义为： • 脉搏血氧仪测量的室内空气下血氧饱和度≥90%
12. 注册前7天内记录充分的肾功能，定义为以下任一： • 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN） • Cockcroft-Gault公式（附录3）计算的肌酐清除率（CrCl）≥40 mL/min • 排卵后24小时尿液收集计算的CrCl≥40 mL/min（排卵后方法和撤退法不可接受） • 肾闪烁扫描法测定的肾小球滤过率（GFR）≥40 mL/min
13. 注册前7天内记录充分的肝功能，定义为全部满足： • 总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert综合征或记录肝脏受累患者≤3.0×ULN） • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×ULN（记录肝脏受累患者≤5.0×ULN） • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0×ULN（记录肝脏受累患者≤5.0×ULN）
14. 最大皮质类固醇剂量为口服泼尼松20 mg或等效剂量
15. 有生育能力的女性（FCBP）和未绝育男性患者（有生育能力的伴侣）必须同意从研究注册起至PMCC-COE-KMA输注后2个月，或至连续2次定量PCR检测未检出PMCC-COE-KMA CAR T细胞（以较晚者为准）期间，使用高效避孕方法。有效避孕方法包括： • 完全禁欲（需符合患者偏好和通常生活方式）。周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）和撤退法不是可接受的避孕方法 • 女性绝育（注册前至少6周进行双侧卵巢切除术（无论是否子宫切除））、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术。若仅进行卵巢切除术，需通过后续激素水平评估确认女性生殖状态 • 男性绝育（筛选前至少6个月），注意研究中的女性患者，其输精管切除的男性伴侣应为该患者的唯一伴侣 • 使用口服（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕法，或放置宫内节育器或宫内系统，或其他具有相当疗效（失败率＜1%）的激素避孕形式，如激素阴道环或透皮激素避孕。使用口服避孕药的女性应在注册前至少3个月稳定使用同一种药物 • 若女性自然（自发）闭经12个月且具有适当临床特征（如年龄相关的血管舒缩症状史），或注册前至少6周进行过双侧卵巢切除术（无论是否子宫切除）、全子宫切除术或输卵管结扎术，则视为绝经后且无生育能力。若仅进行卵巢切除术，需通过后续激素水平评估确认女性生殖状态后方可视为无生育能力
16. 有生育能力的女性必须在注册前3天内血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验阴性
17. 性活跃男性患者在性交期间必须使用安全套，且必须同意从研究注册起至PMCC-COE-KMA输注后52周内避免捐精

排除标准：

1. 诊断为λ限制性多发性骨髓瘤
2. 筛选时存在浆细胞白血病（标准分类计数＞5%循环浆细胞）、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、M蛋白和皮肤改变）或原发性轻链淀粉样变性
3. 已知活动性或既往有中枢神经系统（CNS）受累史，或出现多发性骨髓瘤脑膜受累的临床体征
4. 注册前4周内进行过大手术
5. 计划开始淋巴细胞清除预处理前4周内接种过活减毒疫苗（COVID-19疫苗除外）
6. 计划单采前30天内或5个半衰期（以较短者为准）内接受过任何研究性医药产品
7. 具有临床意义的心血管疾病，如筛选前6个月内未控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或纽约心脏协会功能分级定义的III至IV级心脏病
8. 具有临床意义的神经系统疾病（如未控制的癫痫、严重脑损伤、痴呆、帕金森病或自身免疫/炎症性疾病（如吉兰-巴雷综合征、运动神经元病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病）） 注：过去12个月内无癫痫发作且抗癫痫治疗未调整的癫痫患者符合资格
9. 其他活动性恶性肿瘤病史，以下情况除外： • 已充分治疗的宫颈或乳腺原位癌 • 已充分治疗的皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌 • 正在观察且无需治疗的低度恶性肿瘤（如低风险前列腺癌） • 既往局限性恶性肿瘤经手术切除（或其他方式治疗）以达到治愈目的，且在注册前至少2年无复发证据
10. 活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）或甲型、乙型、丙型肝炎感染 • 酶联免疫吸附试验或Western Blot检测HIV阳性的患者不符合资格 • 丙型肝炎病毒（HCV）血清学阳性的患者，若最近一次HCV DNA检测为阴性（包括已接受治愈性治疗者）则符合资格 • 因疫苗接种导致乙型肝炎病毒（HBV）血清学阳性的患者符合资格
11. 经临床证据、影像学或阳性实验室检测（如血培养、PCR病毒DNA/RNA）确认的其他具有临床意义的活动性感染
12. 已知或当前患有自身免疫性疾病或其他导致永久性免疫抑制或需要永久性免疫抑制治疗的疾病（每日口服泼尼松龙≤20 mg或等效剂量的皮质类固醇除外）
13. 当前活动性移植物抗宿主病需要免疫抑制治疗（每日口服泼尼松龙≤20 mg或等效剂量的皮质类固醇除外）
14. 研究者认为可能危及患者安全、损害其接受PMCC-COE-KMA能力或使研究结果承受不当风险的其他重大危及生命的疾病、医疗状况或实验室异常
15. 已知对PMCC-COE-KMA辅料或研究方案规定给予患者的任何产品（如托珠单抗和淋巴细胞清除剂）过敏
16. 哺乳期女性
17. 存在任何心理、社会、地理或其他状况，经研究中心研究者判断参与研究不符合患者最佳利益（如损害健康），或可能妨碍、限制或混淆方案规定的评估