Cellule T autologhe con recettore chimerico dell'antigene (CAR) mirate all'antigene del mieloma Kappa (KMA) in pazienti con mieloma multiplo a restrizione Kappa con malattia recidivante/refrattaria (KOALA)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto utilizzando il Modulo di Informazione e Consenso del Paziente KOALA (PICF)
2. Età ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato
3. Punteggio dello Stato di Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (Appendice 2)
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi, valutata dallo Sperimentatore
5. Diagnosi di MM RR ristretto al kappa con evidenza di KMA sulla superficie delle cellule plasmatiche del midollo osseo mediante analisi di citometria a flusso determinata dallo sperimentatore
6. Aver ricevuto almeno 2 linee di terapia precedenti, inclusi un inibitore del proteosoma e un farmaco immunomodulatore imidico, con evidenza di progressione della malattia secondo i criteri IMWG (Appendice 1) dopo la linea di terapia più recente Nota 1: l'induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT), la terapia di consolidamento e di mantenimento sono considerate una singola linea di terapia Nota 2: I pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con terapia CAR T-cell sono eleggibili dopo un periodo di washout minimo di 12 settimane tra le infusioni.
7. Avere una malattia misurabile definita da: • Proteina M sierica IgG, IgA, IgM ≥ 0,5 g/dL; oppure • Proteina M sierica IgD ≥ 0,05 g/dL; oppure • Un test anormale delle catene leggere libere (FLC) (Freelite™) che dimostri un eccesso di kFLC con un componente kFLC di almeno 100 mg/L e un rapporto k:λ FLC anormale Nota: I pazienti che non hanno malattia misurabile ma che hanno malattia dimostrabile (es. mieloma oligo-secretorio) basata su evidenza di lesioni ossee da almeno 2 studi PET precedenti che mostrano malattia persistente possono essere inclusi
8. L'ultima dose di nitrosourea, mostarde azotate o anticorpo monoclonale deve essere stata somministrata almeno 4 settimane prima della registrazione; il trapianto autologo di cellule staminali (SCT) deve essere stato effettuato almeno 12 settimane prima della registrazione; e il trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) deve essere stato effettuato almeno 24 settimane prima della registrazione. La radioterapia a campo limitato su lesioni dolorose è consentita durante lo Screening e il bridging ma deve essere completata 48 ore prima della plasmaferesi pianificata e della chemioterapia linfodepletiva
9. Funzione ematologica adeguata documentata entro 7 giorni prima della registrazione, definita come: • Emoglobina ≥ 80 g/L (è consentito supporto trasfusionale di globuli rossi periferici se l'infiltrato midollare è ≥ 50%) • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (è consentito supporto con GCSF) e ANC > 0,5 x 109/L è consentito se la neutropenia è dovuta a infiltrazione della malattia nel midollo osseo) • Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,1 x 109/L • Piastrine ≥ 50 x 109/L (è consentito supporto trasfusionale di piastrine per piastrine ≥ 30 se dovuto a infiltrazione della malattia nel midollo osseo o splenomegalia dovuta a coinvolgimento della malattia)
10. Funzione cardiaca adeguata, definita come: • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% all'ecocardiogramma (ECHO) o alla scansione multigated acquisition (MUGA) entro 90 giorni prima della registrazione • Nessun sospetto di deterioramento intercorrente della funzione ventricolare sinistra valutato dallo Sperimentatore
11. Funzione polmonare adeguata, definita come: • Saturazione di ossigeno misurata mediante pulsossimetria ≥ 90% in aria ambiente
12. Funzione renale adeguata documentata entro 7 giorni prima della registrazione, definita come uno qualsiasi dei seguenti: • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore del normale (ULN) • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 3) • CrCl ≥ 40 mL/min calcolata mediante raccolta delle urine delle 24 ore I metodi post-ovulazione e il coito interrotto non sono accettabili • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 40 mL/min mediante scintigrafia renale
13. Funzione epatica adeguata documentata entro 7 giorni prima della registrazione, definita come tutti i seguenti: • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 3,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato) • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in pazienti con coinvolgimento epatico documentato) • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN in pazienti con coinvolgimento epatico documentato)
14. Assunzione di una dose massima di corticosteroidi di 20 mg di prednisone orale o equivalente
15. Le donne in età fertile (FCBP) e i pazienti maschi non sterili (con partner in età fertile) devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci dalla registrazione allo studio fino a 2 mesi dopo l'infusione di PMCC-COE-KMA o fino a quando le cellule CAR T PMCC-COE-KMA non sono più rilevabili mediante PCR quantitativa in 2 test consecutivi, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Metodi efficaci di contraccezione sono: • Astinenza totale dai rapporti sessuali quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi di contraccezione accettabili • Sterilizzazione femminile (aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno 6 settimane prima della registrazione. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione dei livelli ormonali di follow-up • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello Screening), notando che per le pazienti femmine nello studio, il partner maschio vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quella paziente • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccezione orale, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola per almeno 3 mesi prima della registrazione • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. storia di sintomi vasomotori appropriata all'età) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima della registrazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione dei livelli ormonali di follow-up, essa è considerata non in età fertile
16. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico beta-gonadotropina corionica umana (β-hCG) negativo entro 3 giorni prima della registrazione
17. I pazienti maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti e devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma, dalla registrazione allo studio fino a 52 settimane dopo l'infusione di PMCC-COE-KMA

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di MM ristretto al lambda
2. Leucemia plasmacellulare al momento dello Screening (> 5% plasmacellule circolanti mediante differenziale standard), macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi da catene leggere primaria
3. Coinvolgimento attivo noto o precedente del sistema nervoso centrale (SNC) o presenta segni clinici di coinvolgimento meningeo da MM
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della registrazione
5. Ricezione di un vaccino vivo attenuato (tranne COVID-19) entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato del condizionamento linfodepletivo
6. Ricezione di qualsiasi prodotto medico sperimentale negli ultimi 30 giorni, o dopo 5 emivite (qualunque sia il periodo più breve) prima della leucoaferesi pianificata
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi prima dello Screening o malattia cardiaca di classe III a IV come definita dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association
8. Disturbi neurologici clinicamente significativi (es. disturbo convulsivo non controllato, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson o disturbi autoimmuni/infiammatori [es. sindrome di Guillain-Barré, malattia del motoneurone, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica]) Nota: I pazienti con un disturbo convulsivo che sono stati liberi da crisi e senza modifiche alla terapia antiepilettica negli ultimi 12 mesi sono eleggibili
9. Storia di altra neoplasia maligna attiva, ad eccezione di: • Carcinoma in situ della cervice uterina o della mammella adeguatamente trattato • Carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle • Neoplasie maligne di basso grado che vengono osservate e non richiedono trattamento (es. cancro alla prostata a basso rischio) • Neoplasia maligna precedente confinata e asportata chirurgicamente (o trattata con altre modalità) con intento curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima della registrazione
10. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite A, B o C • I pazienti che risultano positivi all'HIV mediante test immunoenzimatico o Western Blot non sono eleggibili • I pazienti che risultano sieropositivi per il virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili se il loro test più recente per il DNA dell'HCV è non rilevabile (inclusi quelli che hanno ricevuto terapia curativa) • I pazienti che risultano sieropositivi per il virus dell'epatite B (HBV) a causa della vaccinazione sono eleggibili
11. Altre infezioni clinicamente significative attive confermate da evidenza clinica, imaging o test di laboratorio positivi (es. emocolture, DNA/RNA virale mediante PCR)
12. Una storia nota o attuale di malattia autoimmune o altre malattie che comportino immunosoppressione permanente o richiedano terapia immunosoppressiva permanente (ad eccezione dei corticosteroidi fino a 20 mg/giorno di prednisolone orale o equivalente)
13. Malattia del trapianto contro l'ospite attiva corrente che richiede immunosoppressione (ad eccezione dei corticosteroidi fino a 20 mg/giorno di prednisolone orale o equivalente)
14. Altre malattie potenzialmente letali significative, condizioni mediche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente, ridurre la sua capacità di ricevere PMCC-COE-KMA o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
15. Ipersensibilità nota agli eccipienti di PMCC-COE-KMA o a qualsiasi prodotto da somministrare al paziente secondo il protocollo dello studio (es. tocilizumab e agenti linfodepletivi)
16. Donne che allattano
17. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, sociale, geografica o altra per la quale, a giudizio dello Sperimentatore del sito, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (es. comprometterebbe il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo