Autologiczne chimeryczne komórki antygenowe (CAR) T skierowane przeciwko antygenowi szpiczaka kappa (KMA) u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim z restrykcją kappa (KOALA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę przy użyciu formularza informacyjnego i zgody dla pacjenta KOALA (PICF)
2. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania formularza świadomej zgody
3. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (Załącznik 2)
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesięcy, oceniona przez badacza
5. Rozpoznanie nawrotowego/opornego szpiczaka plazmocytowego (RR MM) z restrykcją łańcucha lekkiego kappa, z potwierdzoną obecnością antygenu KMA na powierzchni komórek plazmatycznych w szpiku kostnym w badaniu cytometrii przepływowej, określone przez badacza
6. Otrzymanie co najmniej 2 wcześniejszych linii leczenia, w tym inhibitora proteasomu i leku immunomodulującego (IMiD), z dowodem progresji choroby według kryteriów IMWG (Załącznik 1) po ostatniej linii leczenia. Uwaga 1: Indukcja z lub bez przeszczepienia komórek krwiotwórczych (SCT), konsolidacja i terapia podtrzymująca są traktowane jako jedna linia leczenia. Uwaga 2: Pacjenci wcześniej leczeni terapią CAR T-komórkową są kwalifikowani po minimalnym 12-tygodniowym okresie przerwy między infuzjami.
7. Obecność mierzalnej choroby, zdefiniowanej jako: • Białko monoklonalne IgG, IgA, IgM w surowicy ≥ 0,5 g/dL; lub • Białko monoklonalne IgD w surowicy ≥ 0,05 g/dL; lub • Nieprawidłowy wynik badania wolnych łańcuchów lekkich (FLC, Freelite™) wykazujący nadmiar kFLC z komponentem kFLC co najmniej 100 mg/L i nieprawidłowy stosunek k:λ FLC. Uwaga: Pacjenci bez mierzalnej choroby, ale z wykazalną chorobą (np. szpiczak oligosekrecji) na podstawie dowodów zmian kostnych w co najmniej 2 wcześniejszych badaniach PET wykazujących utrzymującą się chorobę, mogą być włączeni.
8. Ostatnia dawka nitrozoureas, musztard azotowych lub przeciwciała monoklonalnego musiała być podana co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją; autologiczny SCT musiał być wykonany co najmniej 12 tygodni przed rejestracją; a allogeniczny SCT musiał być wykonany co najmniej 24 tygodnie przed rejestracją. Ograniczone napromienianie miejscowe bolesnych zmian jest dozwolone podczas badań przesiewowych i terapii pomostowej, ale musi być zakończone 48 godzin przed planowaną aferezą i chemioterapią limfodeplecyjną.
9. Prawidłowa funkcja hematologiczna udokumentowana w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowana jako: • Hemoglobina ≥ 80 g/L (dopuszczalne wsparcie transfuzją krwinek czerwonych obwodowych, jeśli naciek szpiku jest ≥ 50%) • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (dopuszczalne wsparcie G-CSF) oraz ANC > 0,5 x 109/L jest dopuszczalne, jeśli neutropenia jest spowodowana naciekiem choroby do szpiku kostnego) • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,1 x 109/L • Płytki krwi ≥ 50 x 109/L (dopuszczalne wsparcie transfuzją płytek krwi dla płytek ≥ 30, jeśli jest to spowodowane naciekiem choroby do szpiku lub powiększeniem śledziony z powodu zajęcia chorobowego)
10. Prawidłowa funkcja serca, zdefiniowana jako: • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanie wielozadaniowej akwizycji (MUGA) wykonanym w ciągu 90 dni przed rejestracją • Brak podejrzenia współistniejącego pogorszenia funkcji lewej komory w ocenie badacza
11. Prawidłowa funkcja płuc, zdefiniowana jako: • Nasycenie tlenem mierzone pulsoksymetrem ≥ 90% w powietrzu atmosferycznym
12. Prawidłowa funkcja nerek udokumentowana w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowana jako dowolne z: • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 mL/min obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 3) • CrCl ≥ 40 mL/min obliczony na podstawie 24-godzinnego zbiórki moczu (metody poowulacyjne) i przerwanie nie są akceptowalne • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥ 40 mL/min w scyntygrafii nerkowej
13. Prawidłowa funkcja wątroby udokumentowana w ciągu 7 dni przed rejestracją, zdefiniowana jako wszystkie z: • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x ULN (lub ≤ 3,0 x ULN u pacjentów z zespołem Gilberta lub udokumentowanym zajęciem wątroby) • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x ULN (lub ≤ 5,0 x ULN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby) • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 x ULN (lub ≤ 5,0 x ULN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby)
14. Przyjmowanie maksymalnej dawki kortykosteroidów równoważnej 20 mg prednizonu doustnego lub ekwiwalentu
15. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (FCBP) i niesterylni mężczyźni (z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od rejestracji w badaniu do 2 miesięcy po infuzji PMCC-COE-KMA lub do czasu, gdy komórki CAR T PMCC-COE-KMA nie będą już wykrywalne w ilościowym badaniu PCR w 2 kolejnych testach, w zależności od tego, co nastąpi później. Skuteczne metody antykoncepcji to: • Całkowita abstynencja seksualna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i przerywanie stosunku nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji • Sterylizacja żeńska (przebyta obustronna owarektomia z lub bez histerektomii), całkowita histerektomia lub obustronna podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed rejestracją. W przypadku samej owarektomii tylko wtedy, gdy status rozrodczy kobiety został potwierdzony oceną poziomu hormonów w kontroli • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi), przy czym dla pacjentek w badaniu, podwiązany partner męski powinien być jedynym partnerem tej pacjentki • Stosowanie doustnych (estrogen i progesteron), wstrzykiwanych lub implantowanych hormonalnych metod antykoncepcji lub założenie wkładki domacicznej lub systemu domacicznego, lub innych form hormonalnej antykoncepcji o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia < 1%), np. pierścienia dopochwowego lub antykoncepcji przezskórnej. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji, kobiety powinny być stabilnie przyjmujące tę samą pigułkę przez co najmniej 3 miesiące przed rejestracją • Kobiety są uważane za pomenopauzalne i niezdolne do zajścia w ciążę, jeśli miały 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki z odpowiednim profilem klinicznym (np. wiekowo odpowiedni wywiad objawów naczynioruchowych) lub przebyły chirurgiczną obustronną owarektomię (z lub bez histerektomii), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed rejestracją. W przypadku samej owarektomii, tylko wtedy, gdy status rozrodczy kobiety został potwierdzony oceną poziomu hormonów w kontroli, uważa się ją za niezdolną do zajścia w ciążę
16. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w ciągu 3 dni przed rejestracją
17. Seksualnie aktywni pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas stosunku i muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia od rejestracji w badaniu do 52 tygodni po infuzji PMCC-COE-KMA

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego z restrykcją łańcucha lekkiego lambda
2. Białaczka plazmocytowa w czasie badań przesiewowych (> 5% krążących komórek plazmatycznych w standardowym rozmazie), makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub pierwotna amyloidoza łańcuchów lekkich
3. Znana aktywna lub przebyta w wywiadzie choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawy kliniczne zajęcia opon mózgowych przez MM
4. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
5. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (z wyjątkiem COVID-19) w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem kondycjonowania limfodeplecyjnego
6. Otrzymanie jakiegokolwiek eksperymentalnego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 30 dni lub po 5 okresach półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed planowaną leukaferezą
7. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi lub choroba serca w klasie III do IV według Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego
8. Klinicznie istotne zaburzenia neurologiczne (np. niekontrolowane zaburzenia napadowe, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona lub zaburzenia autoimmunologiczne/zapalne [np. zespół Guillaina-Barrégo, choroba neuronu ruchowego, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna]). Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami napadowymi, którzy byli wolni od napadów i bez modyfikacji terapii przeciwpadaczkowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, są kwalifikowani.
9. Wywiad innego aktywnego nowotworu, z wyjątkiem: • Odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub piersi • Odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub miejscowego raka płaskonabłonkowego skóry • Nowotworów niskiego stopnia złośliwości, które są obserwowane i nie wymagają leczenia (np. rak prostaty niskiego ryzyka) • Poprzedniego nowotworu ograniczonego i chirurgicznie wyciętego (lub leczonego innymi metodami) z intencją wyleczenia i bez dowodów nawrotu przez co najmniej 2 lata przed rejestracją
10. Aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B lub C • Pacjenci pozytywni na HIV w teście immunoenzymatycznym (ELISA) lub Western Blot są niekwalifikowalni • Pacjenci seropozytywni na wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) są kwalifikowalni, jeśli ich najnowszy test DNA HCV jest niewykrywalny (w tym ci, którzy otrzymali terapię leczniczą) • Pacjenci seropozytywni na wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) z powodu szczepienia są kwalifikowalni
11. Inne klinicznie istotne aktywne zakażenie potwierdzone dowodami klinicznymi, obrazowymi lub pozytywnymi testami laboratoryjnymi (np. posiewy krwi, DNA/RNA wirusa w PCR)
12. Znany wywiad lub obecna choroba autoimmunologiczna lub inne choroby prowadzące do trwałej immunosupresji lub wymagające stałej terapii immunosupresyjnej (z wyjątkiem kortykosteroidów do 20 mg/dzień prednizolonu doustnego lub ekwiwalentu)
13. Obecna aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) wymagająca immunosupresji (z wyjątkiem kortykosteroidów do 20 mg/dzień prednizolonu doustnego lub ekwiwalentu)
14. Inne istotne, zagrażające życiu choroby, schorzenia medyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które, w opinii badacza, mogłyby narazić na niebezpieczeństwo bezpieczeństwo pacjenta, upośledzić jego zdolność do otrzymania PMCC-COE-KMA lub nieuzasadnione ryzyko dla wyników badania
15. Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze PMCC-COE-KMA lub na jakikolwiek produkt podawany pacjentowi zgodnie z protokołem badania (np. tocilizumab i środki limfodeplecyjne)
16. Kobiety karmiące piersią
17. Obecność jakichkolwiek psychologicznych, społecznych, geograficznych lub innych warunków, które, w opinii badacza ośrodka, sprawiłyby, że udział nie byłby w najlepszym interesie pacjenta (np. naruszyłby dobrostan) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole