Autologe Chimeer Antigen Receptor (CAR) T-cellen gericht op het Kappa Myeloom Antigeen (KMA) bij patiënten met Kappa-gestrekt multipel myeloom met recidiverende/refractaire ziekte (KOALA)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven met behulp van het KOALA Patiënteninformatie- en Toestemmingsformulier (PICF)
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus score van 0 tot 2 (Bijlage 2)
4. Levensverwachting van ≥ 3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker
5. Een diagnose van kappa-gestreste RR MM met bewijs van KMA op het oppervlak van beenmergplasmacellen met behulp van flowcytometrie-analyse zoals bepaald door de onderzoeker
6. Ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben ontvangen, inclusief een proteasoomremmer en een immunomodulerend imidederivaat, met bewijs van ziekteprogressie volgens IMWG-criteria (Bijlage 1) na de meest recente therapielijn. Opmerking 1: inductie met of zonder hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT), consolidatie en onderhoudstherapie worden beschouwd als één therapielijn. Opmerking 2: Patiënten die eerder behandeling met CAR T-celtherapie hebben gehad, komen in aanmerking na een minimale uitwasperiode van 12 weken tussen infusies.
7. Meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door: • Serum IgG, IgA, IgM M-proteïne ≥ 0,5 g/dL; of • Serum IgD M-proteïne ≥ 0,05 g/dL; of • Een abnormale vrije lichtketen (FLC) assay (Freelite™) die een overschot van kFLC aantoont met een kFLC-component van ten minste 100 mg/L en een abnormale k:λ FLC-ratio. Opmerking: Patiënten die geen meetbare ziekte hebben maar aantoonbare ziekte (d.w.z. oligo-secretoire myeloom) op basis van bewijs van botlaesies door ten minste 2 eerdere PET-scanstudies die aanhoudende ziekte aantonen, kunnen worden geïncludeerd.
8. De laatste dosis nitrosourea, stikstofmosterd of monoklonaal antilichaam moet ten minste 4 weken voor registratie zijn geweest; autologe SCT moet ten minste 12 weken voor registratie zijn geweest; en allogene SCT moet ten minste 24 weken voor registratie zijn geweest. Beperkte veldradiotherapie voor pijnlijke laesies is toegestaan tijdens screening en overbrugging, maar moet 48 uur voor geplande aferese en lymfodepletiechemotherapie zijn voltooid.
9. Adequate hematologische functie gedocumenteerd binnen 7 dagen voor registratie, gedefinieerd als: • Hemoglobine ≥ 80 g/L (perifere rode bloedceltransfusieondersteuning is toegestaan als beenmerginfiltratie ≥ 50%) • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (GCSF-ondersteuning is toegestaan), en ANC > 0,5 x 109/L is toegestaan als neutropenie te wijten is aan ziekte-infiltratie van beenmerg) • Absolute lymfocytentelling (ALC) ≥ 0,1 x 109/L • Bloedplaatjes ≥ 50 x 109/L (bloedplaatjestransfusieondersteuning is toegestaan voor bloedplaatjes ≥ 30 als te wijten aan ziekte-infiltratie door beenmerg, of splenomegalie door ziektebetrokkenheid)
10. Adequate cardiale functie, gedefinieerd als: • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40% op echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) scan binnen 90 dagen voor registratie • Geen vermoeden van intercurrente verslechtering van de linker ventrikelfunctie zoals beoordeeld door de onderzoeker.
11. Adequate pulmonale functie, gedefinieerd als: • Zuurstofsaturatie gemeten door pulsoximetrie ≥ 90% op kamertemperatuur.
12. Adequate nierfunctie gedocumenteerd binnen 7 dagen voor registratie, gedefinieerd als een van de volgende: • Een serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (BGN) • Creatinineklaring (CrCl) van ≥ 40 mL/min berekend met de Cockcroft-Gault formule (Bijlage 3) • CrCl ≥ 40 mL/min berekend door 24-uurs urinecollectie na-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn niet acceptabel • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 mL/min door renale scintigrafie.
13. Adequate hepatische functie gedocumenteerd binnen 7 dagen voor registratie, gedefinieerd als alle volgende: • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x BGN (of ≤ 3,0 x BGN bij patiënten met het syndroom van Gilbert of gedocumenteerde leverbetrokkenheid) • Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x BGN (of ≤ 5,0 x BGN bij patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid) • Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x BGN (of ≤ 5,0 x BGN bij patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid).
14. Een maximale corticosteroiddosis van 20 mg oraal prednison of equivalent gebruiken.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) en niet-steriele mannelijke patiënten (met partners in de vruchtbare leeftijd) moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden van registratie in de studie tot 2 maanden na de PMCC-COE-KMA infusie of tot PMCC-COE-KMA CAR T-cellen niet meer aanwezig zijn door kwantitatieve PCR op 2 opeenvolgende tests, wat later is. Effectieve anticonceptiemethoden zijn: • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale, na-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie ten minste 6 weken voor registratie. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling • Mannelijke sterilisatie (ten minste 6 maanden voor screening), erop lettend dat voor vrouwelijke patiënten in de studie de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt moet zijn • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem, of andere vormen van hormonale anticonceptie met vergelijkbare effectiviteit (falenpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In geval van gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen minimaal 3 maanden voor registratie stabiel zijn geweest op dezelfde pil • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijv. leeftijdsgeschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of tubaligatie ten minste 6 weken voor registratie hebben ondergaan. In het geval van alleen ovariëctomie wordt ze alleen als niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling.
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum beta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voor registratie.
17. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap en moeten akkoord gaan met het zich onthouden van spermadonatie, van registratie in de studie tot 52 weken na de PMCC-COE-KMA infusie.

Exclusiecriteria:

1. Een diagnose van lambda-gestreste MM.
2. Plasmacelleukemie op het moment van screening (> 5% circulerende plasmacellen door standaard differentiaal), ziekte van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal proteïne en huidveranderingen), of primaire amyloïde lichtketen amyloïdose.
3. Bekende actieve, of eerdere geschiedenis van, centrale zenuwstelsel (CZS) betrokkenheid of vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van MM.
4. Grote chirurgie binnen 4 weken voor registratie.
5. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin (behalve voor COVID-19) binnen 4 weken voor de geplande start van lymfodepletieconditionering.
6. Ontvangst van een experimenteel medisch product binnen de laatste 30 dagen, of na 5 halfwaardetijden (wat het kortste is) voor geplande leukaferse.
7. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voor screening of klasse III tot IV hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functionele Classificatie.
8. Klinisch significante neurologische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde epilepsie, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, of auto-immuun/ontstekingsaandoeningen [bijv. syndroom van Guillain-Barré, motorneuronziekte, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie]) Opmerking: Patiënten met een epilepsie die de afgelopen 12 maanden aanvalsvrij zijn geweest en zonder aanpassing van anti-epileptische therapie komen in aanmerking.
9. Geschiedenis van andere actieve maligniteit, met uitzondering van: • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals of borst • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid • Laaggradige maligniteiten die worden geobserveerd en geen behandeling vereisen (bijv. laag-risico prostaatkanker) • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve intentie en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 2 jaar voor registratie.
10. Actieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis A, B, of C infectie • Patiënten die positief zijn voor HIV door enzym-linked immunosorbent assay of Western Blot, komen niet in aanmerking • Patiënten die seropositief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als hun meest recente HCV DNA-assay ondetecteerbaar is (inclusief degenen die curatieve therapie hebben ontvangen) • Patiënten die seropositief zijn voor hepatitis B-virus (HBV) vanwege vaccinatie komen in aanmerking.
11. Andere klinisch significante actieve infectie bevestigd door klinisch bewijs, beeldvorming of positieve laboratoriumtests (bijv. bloedkweken, virale DNA/RNA door PCR).
12. Een bekende geschiedenis of huidige auto-immuunziekte of andere ziekten die resulteren in permanente immunosuppressie of permanente immunosuppressieve therapie vereisen (met uitzondering van corticosteroïden tot 20 mg/dag oraal prednisolon of equivalent).
13. Huidige actieve graft-versus-host ziekte die immunosuppressie vereist (met uitzondering van corticosteroïden tot 20 mg/dag oraal prednisolon of equivalent).
14. Andere significante levensbedreigende ziekte, medische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen, hun vermogen om PMCC-COE-KMA te ontvangen kan belemmeren, of de studieresultaten onnodig in gevaar kan brengen.
15. Bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van PMCC-COE-KMA of voor elk product dat aan de patiënt moet worden gegeven volgens het studieprotocol (bijv. tocilizumab en lymfodepletiemiddelen).
16. Vrouwen die borstvoeding geven.
17. Aanwezigheid van psychologische, sociale, geografische of andere omstandigheden waarvoor, naar mening van de siteonderzoeker, deelname niet in het beste belang van de patiënt zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de protocol-gespecificeerde beoordelingen kunnen voorkomen, beperken of verwarren.