Autologa chimeriska antigenreceptor (CAR) T-celler riktade mot kappa-myelomantigenet (KMA) hos patienter med kappa-restriktivt multipelt myelom med återfallande/refraktär sjukdom (KOALA)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har lämnat skriftligt informerat samtycke med hjälp av KOALA Patient Information and Consent Form (PICF)
2. Ålder ≥ 18 år på dagen för signering av informerat samtyckesformulär
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status poäng 0 till 2 (Bilaga 2)
4. Livslängd förväntas vara ≥ 3 månader, enligt bedömning av huvudprövningsläkaren
5. Diagnos av kappa-restriktiv RR MM med bevis för KMA på ytan av benmärgsplasmaceller med hjälp av flödescytometrianalys enligt bedömning av huvudprövningsläkaren
6. Har fått minst 2 tidigare behandlingslinjer inklusive en proteasominhämmare och ett immunmodulerande imidläkemedel med bevis på sjukdomsprogression enligt IMWG-kriterier (Bilaga 1) efter den senaste behandlingslinjen Not 1: Induktion med eller utan hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT), konsolidering och underhållsbehandling räknas som en behandlingslinje Not 2: Patienter som tidigare behandlats med CAR T-cellsterapi är berättigade efter minst 12 veckors uttvättning mellan infusioner.
7. Har mätbar sjukdom definierad som: • Serum IgG, IgA, IgM M-protein ≥ 0,5 g/dL; eller • Serum IgD M-protein ≥ 0,05 g/dL; eller • Onormal fri lätt kedjeanalys (FLC) (Freelite™) som visar ett överskott av kFLC med en kFLC-komponent på minst 100 mg/L och ett onormalt k:λ FLC-förhållande Not: Patienter som inte har mätbar sjukdom men som har påvisbar sjukdom (dvs. oligosekreterande myelom) baserat på bevis för benlesioner från minst 2 tidigare PET-undersökningar som visar kvarvarande sjukdom kan inkluderas
8. Senaste dosen av nitrosourea, kväveföreningar eller monoklonalt antikropp måste ha varit minst 4 veckor före registrering; autolog SCT måste ha varit minst 12 veckor före registrering; och allogen SCT måste ha varit minst 24 veckor före registrering. Begränsad fältstrålbehandling mot smärtsamma lesioner är tillåten under screening och övergångsperiod men måste vara avslutad 48 timmar före planerad aferes och lymfdepleterande kemoterapi
9. Tillräcklig hematologisk funktion dokumenterad inom 7 dagar före registrering, definierad som: • Hemoglobin ≥ 80 g/L (perifer erytrocyttransfusionsstöd är tillåtet om benmärgsinfiltration är ≥ 50%) • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (GCSF-stöd är tillåtet), och ANC > 0,5 x 10⁹/L är tillåtet om neutropeni beror på sjukdomsinfiltration av benmärg) • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,1 x 10⁹/L • Trombocyter ≥ 50 x 10⁹/L (trombocyttransfusionsstöd är tillåtet för trombocyter ≥ 30 om orsakat av sjukdomsinfiltration av benmärg, eller splenomegali på grund av sjukdomsinvolvering)
10. Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som: • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 40% på ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-undersökning inom 90 dagar före registrering • Ingen misstanke om samtidig försämring av vänsterkammarfunktion enligt bedömning av huvudprövningsläkaren
11. Tillräcklig lungfunktion, definierad som: • Syremättnad mätt med pulsoximetri ≥ 90% på rumsluft
12. Tillräcklig njurfunktion dokumenterad inom 7 dagar före registrering, definierad som något av: • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre referensgräns (ULN) • Kreatininclearance (CrCl) av ≥ 40 mL/min beräknad med Cockcroft-Gault formel (Bilaga 3) • CrCl ≥ 40 mL/min beräknad med 24-timmars urinsamling efterägglossningsmetoder) och utdragning är inte acceptabla • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 40 mL/min med njurscintigrafi
13. Tillräcklig leverfunktion dokumenterad inom 7 dagar före registrering, definierad som alla: • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 3,0 x ULN hos patienter med Gilberts syndrom eller dokumenterad leverinvolvering) • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hos patienter med dokumenterad leverinvolvering) • Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN hos patienter med dokumenterad leverinvolvering)
14. Tar en maximal kortikosteroiddos av 20 mg oral prednison eller motsvarande
15. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) och icke-sterila manliga patienter (med partner i fertil ålder) måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel från registrering i studien till 2 månader efter PMCC-COE-KMA-infusionen eller tills PMCC-COE-KMA CAR T-celler inte längre är påvisbara med kvantitativ PCR på 2 på varandra följande tester, beroende på vilket som inträffar senare. Effektiva preventivmedel är: • Total avhållsamhet från sexuellt umgänge när detta överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermal, efterägglossningsmetoder) och utdragning är inte acceptabla preventivmetoder • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubarligering minst 6 veckor före registrering. Vid ooforektomi ensam, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning • Manlig sterilisering (minst 6 månader före screening), notera att för kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten • Användning av oral, (östrogen och progesteron), injicerad eller implanterad hormonell preventivmetod eller placering av ett intrauterint spiral eller intrauterint system, eller andra former av hormonell preventivmedel som har jämförbar effektivitet (misslyckandefrekvens < 1%), till exempel hormonell vaginaring eller transdermal hormonell preventivmedel. Vid användning av oral preventivmedel bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader före registrering • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med ett lämpligt kliniskt profil (t.ex. åldersrelaterad historia av vasomotoriska symptom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubarligering minst 6 veckor före registrering. Vid ooforektomi ensam, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning anses hon inte vara i fertil ålder
16. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) graviditetstest inom 3 dagar före registrering
17. Sexuellt aktiva manliga patienter måste använda kondom under samlag och måste samtycka till att avstå från spermdonation, från registrering i studien till 52 veckor efter PMCC-COE-KMA-infusionen

Exklusionskriterier:

1. Diagnos av lambda-restriktiv MM
2. Plasmacelleukemi vid tidpunkten för screening (> 5% cirkulerande plasmaceller med standard differential), Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar), eller primär amyloid lätt kedjeamyloidos
3. Känd aktiv, eller tidigare historia av, centralnervsystem (CNS) involvering eller uppvisar kliniska tecken på meningeal involvering av MM
4. Större kirurgi inom 4 veckor före registrering
5. Mottagande av ett levande, försvagat vaccin (förutom COVID-19) inom 4 veckor före planerat start av lymfdepleterande konditionering
6. Mottagande av något experimentellt läkemedel inom de senaste 30 dagarna, eller efter 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före planerad leukafers
7. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symptomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening eller klass III till IV hjärtsjukdom enligt New York Heart Association Functional Classification
8. Kliniskt signifikanta neurologiska störningar (t.ex. okontrollerad epilepsi, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, eller autoimmun/inflammatorisk störning [t.ex. Guillain-Barrés syndrom, motorneurosjukdom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati]) Not: Patienter med epilepsi som har varit anfallsfria och utan ändring av anti-epileptisk terapi under de senaste 12 månaderna är berättigade
9. Tidigare historia av annan aktiv malignitet, med undantag av: • Adekvat behandlad in situ cancer i livmoderhalsen eller bröstet • Adekvat behandlad basalcellscancer i huden eller lokaliserad skivepitelcancer i huden • Låggradiga maligniteter som övervakas och inte kräver behandling (t.ex. lågrisk prostatacancer) • Tidigare malignitet som varit begränsad och kirurgiskt resecterad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativt syfte och utan tecken på återfall i minst 2 år före registrering
10. Aktiv humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit A, B eller C-infektion • Patienter som är positiva för HIV med enzymkopplad immunosorbentassay eller Western Blot, är inte berättigade • Patienter som är seropositiva för hepatit C-virus (HCV) är berättigade om deras senaste HCV DNA-analys är odetekterbar (inklusive de som har fått kurativ terapi) • Patienter som är seropositiva för hepatit B-virus (HBV) på grund av vaccination är berättigade
11. Annan kliniskt signifikant aktiv infektion bekräftad av kliniska bevis, bilddiagnostik eller positiva laboratorietester (t.ex. blododlingar, viral DNA/RNA med PCR)
12. En känd historia eller nuvarande autoimmun sjukdom eller andra sjukdomar som resulterar i permanent immunosuppression eller kräver permanent immunosuppressiv terapi (med undantag av kortikosteroider upp till 20 mg/dag oral prednisolon eller motsvarande)
13. Nuvarande aktiv graft-versus-host sjukdom som kräver immunosuppression (med undantag av kortikosteroider upp till 20 mg/dag oral prednisolon eller motsvarande)
14. Annan signifikant livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller laboratorieavvikelse som, enligt huvudprövningsläkarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, försämra deras förmåga att få PMCC-COE-KMA, eller sätta studieutfallen i onödig risk
15. Känd överkänslighet mot hjälpämnena i PMCC-COE-KMA eller mot någon produkt som ska ges till patienten enligt studieprotokollet (t.ex. tocilizumab och lymfdepleterande medel)
16. Kvinnor som ammar
17. Förekomst av något psykologiskt, socialt, geografiskt eller annat tillstånd för vilket, enligt platsens huvudprövningsläkare, deltagande inte skulle vara i patientens bästa intresse (t.ex. äventyra välbefinnande) eller som skulle kunna förhindra, begränsa eller förvirra de protokoll-specifika bedömningarna