Autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen gegen das Kappa-Myelom-Antigen (KMA) bei Patienten mit kappa-restringiertem multiplem Myelom und rezidivierender/refraktärer Erkrankung (KOALA)

Einschlusskriterien:

1. Patient hat schriftliche Einwilligung nach Aufklärung mittels des KOALA-Patienteninformations- und Einwilligungsformulars (PICF) erteilt
2. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung des Einwilligungsformulars
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 bis 2 (Anhang 2)
4. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten, wie vom Prüfarzt eingeschätzt
5. Diagnose von kappa-restringiertem RR MM mit Nachweis von KMA auf der Oberfläche von Knochenmarkplasmazellen mittels Durchflusszytometrieanalyse, wie vom Prüfarzt bestimmt
6. Mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Imid-Medikaments, mit Nachweis eines Krankheitsprogresses gemäß IMWG-Kriterien (Anhang 1) nach der letzten Therapielinie Hinweis 1: Induktion mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT), Konsolidierung und Erhaltungstherapie gelten als eine einzelne Therapielinie Hinweis 2: Patienten mit vorheriger Behandlung mit einer CAR-T-Zelltherapie sind nach einer mindestens 12-wöchigen Auswaschphase zwischen den Infusionen berechtigt.
7. Messbare Erkrankung, definiert als: • Serum-IgG-, IgA-, IgM-M-Protein ≥ 0,5 g/dL; oder • Serum-IgD-M-Protein ≥ 0,05 g/dL; oder • Ein abnormaler freier Leichtketten (FLC)-Test (Freelite™), der einen Überschuss an kFLC mit einer kFLC-Komponente von mindestens 100 mg/L und ein abnormales k:λ-FLC-Verhältnis zeigt Hinweis: Patienten ohne messbare Erkrankung, aber mit nachweisbarer Erkrankung (z. B. oligosekretorisches Myelom) basierend auf Nachweis von Knochenläsionen durch mindestens 2 vorherige PET-Scan-Studien, die persistierende Erkrankung zeigen, können eingeschlossen werden
8. Letzte Dosis von Nitrosoharnstoff, Stickstoffsenf oder monoklonalem Antikörper muss mindestens 4 Wochen vor der Registrierung erfolgt sein; autologe SCT muss mindestens 12 Wochen vor der Registrierung erfolgt sein; und allogene SCT muss mindestens 24 Wochen vor der Registrierung erfolgt sein. Begrenzte Feldbestrahlung schmerzhafter Läsionen ist während des Screenings und der Überbrückung erlaubt, muss jedoch 48 Stunden vor der geplanten Apherese und lymphodepletierenden Chemotherapie abgeschlossen sein
9. Ausreichende hämatologische Funktion, dokumentiert innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert als: • Hämoglobin ≥ 80 g/L (periphere Erythrozyten-Transfusionsunterstützung ist erlaubt, wenn die Knochenmarkinfiltration ≥ 50 % beträgt) • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (GCSF-Unterstützung ist erlaubt), und ANC > 0,5 x 10⁹/L ist erlaubt, wenn Neutropenie auf Krankheitsinfiltration des Knochenmarks zurückzuführen ist) • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,1 x 10⁹/L • Thrombozyten ≥ 50 x 10⁹/L (Thrombozytentransfusionsunterstützung ist erlaubt für Thrombozyten ≥ 30, wenn aufgrund von Krankheitsinfiltration des Knochenmarks oder Splenomegalie durch Krankheitsbeteiligung)
10. Ausreichende kardiale Funktion, definiert als: • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bei Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated-Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung • Kein Verdacht auf gleichzeitige Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, wie vom Prüfarzt beurteilt
11. Ausreichende pulmonale Funktion, definiert als: • Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie ≥ 90 % bei Raumluft
12. Ausreichende Nierenfunktion, dokumentiert innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert als eines der folgenden: • Serumkreatinin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN) • Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 40 mL/min berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 3) • CrCl ≥ 40 mL/min berechnet durch 24-Stunden-Urinsammlung Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind nicht akzeptabel • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 mL/min durch Nierenszintigraphie
13. Ausreichende hepatische Funktion, dokumentiert innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert als alle der folgenden: • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 3,0 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder dokumentierter Leberbeteiligung) • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung) • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung)
14. Einnahme einer maximalen Kortikosteroiddosis von 20 mg oralem Prednison oder Äquivalent
15. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) und nicht sterile männliche Patienten (mit Partnern im gebärfähigen Alter) müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden von der Registrierung in der Studie bis 2 Monate nach der PMCC-COE-KMA-Infusion oder bis PMCC-COE-KMA-CAR-T-Zellen nicht mehr durch quantitativen PCR in 2 aufeinanderfolgenden Tests nachweisbar sind, je nachdem, was später eintritt, zu verwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind: • Vollständige Abstinenz von Geschlechtsverkehr, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden • Weibliche Sterilisation (chirurgische beidseitige Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder beidseitige Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der Registrierung. Bei alleiniger Ovarektomie nur dann, wenn der Reproduktionsstatus der Frau durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde • Männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening), wobei für weibliche Patienten in der Studie der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diese Patientin sein sollte • Verwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems oder andere Formen der hormonellen Verhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. hormoneller Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung. Bei Verwendung oraler Kontrazeptiva sollten Frauen mindestens 3 Monate vor der Registrierung stabil auf derselben Pille gewesen sein • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem angemessenen klinischen Profil (z. B. altersangemessene Anamnese vasomotorischer Symptome) hatten oder chirurgische beidseitige Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der Registrierung hatten. Bei alleiniger Ovarektomie gilt sie nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Reproduktionsstatus der Frau durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest haben
17. Sexuell aktive männliche Patienten müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom verwenden und müssen sich einverstanden erklären, von der Registrierung in der Studie bis 52 Wochen nach der PMCC-COE-KMA-Infusion auf Samenspende zu verzichten

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von lambda-restringiertem MM
2. Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt des Screenings (> 5 % zirkulierende Plasmazellen im Standarddifferential), Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder primäre Amyloid-Leichtketten-Amyloidose
3. Bekannte aktive oder frühere Anamnese von ZNS-Beteiligung oder zeigt klinische Zeichen einer meningealen Beteiligung von MM
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
5. Erhalt eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs (außer COVID-19) innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten Einleitung der lymphodepletierenden Konditionierung
6. Erhalt eines investigativen Arzneimittels innerhalb der letzten 30 Tage oder nach 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der geplanten Leukapherese
7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Klasse III bis IV Herzerkrankung gemäß der New York Heart Association Functional Classification
8. Klinisch signifikante neurologische Störungen (z. B. unkontrollierte Anfallsstörung, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit oder autoimmune/entzündliche Störungen [z. B. Guillain-Barré-Syndrom, Motoneuronerkrankung, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie]) Hinweis: Patienten mit einer Anfallsstörung, die in den letzten 12 Monaten anfallsfrei waren und keine Modifikation der antiepileptischen Therapie hatten, sind berechtigt
9. Anamnese einer anderen aktiven Malignität, mit Ausnahme von: • Angemessen behandelten in-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder der Brust • Angemessen behandelten Basalzellkarzinomen der Haut oder lokalisierten Plattenepithelkarzinomen der Haut • Niedriggradigen Malignitäten, die beobachtet werden und keine Behandlung erfordern (z. B. niedriggradiges Prostatakarzinom) • Vorherige Malignität, die begrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurde mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen eines Rezidivs für mindestens 2 Jahre vor der Registrierung
10. Aktive HIV- oder Hepatitis A-, B- oder C-Infektion • Patienten, die positiv auf HIV durch ELISA oder Western Blot sind, sind nicht berechtigt • Patienten, die seropositiv für Hepatitis-C-Virus (HCV) sind, sind berechtigt, wenn ihr letzter HCV-DNA-Test nicht nachweisbar ist (einschließlich derer, die eine kurative Therapie erhalten haben) • Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgrund von Impfung sind, sind berechtigt
11. Andere klinisch signifikante aktive Infektion, bestätigt durch klinische Evidenz, Bildgebung oder positive Labortests (z. B. Blutkulturen, virale DNA/RNA durch PCR)
12. Eine bekannte Anamnese oder aktuelle Autoimmunerkrankung oder andere Erkrankungen, die zu permanenter Immunsuppression führen oder permanente immunsuppressive Therapie erfordern (mit Ausnahme von Kortikosteroiden bis zu 20 mg/Tag oralem Prednisolon oder Äquivalent)
13. Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung, die Immunsuppression erfordert (mit Ausnahme von Kortikosteroiden bis zu 20 mg/Tag oralem Prednisolon oder Äquivalent)
14. Andere signifikante lebensbedrohliche Erkrankung, medizinische Bedingung oder Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden, seine Fähigkeit beeinträchtigen könnten, PMCC-COE-KMA zu erhalten, oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnten
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Hilfsstoffe von PMCC-COE-KMA oder gegen ein Produkt, das dem Patienten gemäß Studienprotokoll verabreicht werden soll (z. B. Tocilizumab und lymphodepletierende Mittel)
16. Frauen, die stillen
17. Vorhandensein einer psychologischen, sozialen, geografischen oder anderen Bedingung, für die nach Meinung des Studienstellenprüfers die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verwechseln könnten