Cellules T autologues à récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant l'antigène du myélome kappa (KMA) chez les patients atteints de myélome multiple à restriction kappa avec maladie récidivante/réfractaire (KOALA)

Critères d'inclusion :

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit en utilisant le Formulaire d'Information et de Consentement du Patient (FICP) KOALA
2. Âge ≥ 18 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Score de statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (Annexe 2)
4. Espérance de vie ≥ 3 mois, évaluée par l'investigateur
5. Diagnostic de MM RR restreint au kappa avec preuve de KMA à la surface des plasmocytes de la moelle osseuse par analyse en cytométrie en flux, déterminé par l'investigateur
6. Avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures incluant un inhibiteur de protéasome et un médicament immunomodulateur imide avec preuve de progression de la maladie selon les critères IMWG (Annexe 1) après la dernière ligne de traitement. Note 1 : L'induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT), la consolidation et le traitement d'entretien sont considérés comme une seule ligne de traitement. Note 2 : Les patients ayant déjà reçu un traitement par thérapie CAR-T sont éligibles après un délai minimal de 12 semaines entre les perfusions.
7. Avoir une maladie mesurable définie par : • Protéine M sérique IgG, IgA, IgM ≥ 0,5 g/dL ; ou • Protéine M sérique IgD ≥ 0,05 g/dL ; ou • Un dosage anormal des chaînes légères libres (FLC) (Freelite™) démontrant un excès de kFLC avec une composante kFLC d'au moins 100 mg/L et un rapport k:λ FLC anormal. Note : Les patients qui n'ont pas de maladie mesurable mais qui ont une maladie démontrable (c'est-à-dire un myélome oligo-sécrétoire) basée sur des preuves de lésions osseuses par au moins 2 études TEP antérieures montrant une maladie persistante peuvent être inclus.
8. La dernière dose de nitrosourée, de moutarde azotée ou d'anticorps monoclonal doit avoir été administrée au moins 4 semaines avant l'enregistrement ; la SCT autologue doit avoir été réalisée au moins 12 semaines avant l'enregistrement ; et la SCT allogénique doit avoir été réalisée au moins 24 semaines avant l'enregistrement. La radiothérapie limitée à des lésions douloureuses est autorisée pendant le dépistage et le pontage, mais doit être terminée 48 heures avant la cytaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétante prévues.
9. Fonction hématologique adéquate documentée dans les 7 jours précédant l'enregistrement, définie comme : • Hémoglobine ≥ 80 g/L (une transfusion de globules rouges périphériques est autorisée si l'infiltration médullaire est ≥ 50 %) • Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L (un support par GCSF est autorisé), et un ANC > 0,5 x 10⁹/L est autorisé si la neutropénie est due à une infiltration médullaire par la maladie) • Numération des lymphocytes absolus (ALC) ≥ 0,1 x 10⁹/L • Plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L (une transfusion de plaquettes est autorisée pour des plaquettes ≥ 30 si due à une infiltration médullaire par la maladie, ou à une splénomégalie due à l'atteinte de la maladie)
10. Fonction cardiaque adéquate, définie comme : • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % à l'échocardiogramme (ECHO) ou à la scintigraphie multigate (MUGA) dans les 90 jours précédant l'enregistrement • Aucune suspicion de détérioration intercurrente de la fonction ventriculaire gauche évaluée par l'investigateur
11. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme : • Saturation en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls ≥ 90 % à l'air ambiant
12. Fonction rénale adéquate documentée dans les 7 jours précédant l'enregistrement, définie comme l'une des suivantes : • Une créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) • Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault (Annexe 3) • CrCl ≥ 40 mL/min calculée par collecte d'urine de 24 heures, les méthodes post-ovulation et le retrait ne sont pas acceptables • Taux de filtration glomérulaire (TFG) ≥ 40 mL/min par scintigraphie rénale
13. Fonction hépatique adéquate documentée dans les 7 jours précédant l'enregistrement, définie comme toutes les conditions suivantes : • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 3,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou avec atteinte hépatique documentée) • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN chez les patients avec atteinte hépatique documentée) • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN chez les patients avec atteinte hépatique documentée)
14. Prendre une dose maximale de corticostéroïde de 20 mg de prednisone orale ou équivalent
15. Les femmes en âge de procréer (FEP) et les patients masculins non stériles (avec des partenaires en âge de procréer) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces depuis l'enregistrement dans l'étude jusqu'à 2 mois après la perfusion de PMCC-COE-KMA ou jusqu'à ce que les cellules CAR T PMCC-COE-KMA ne soient plus détectées par PCR quantitative sur 2 tests consécutifs, selon la date la plus tardive. Les méthodes de contraception efficaces sont : • Abstinence totale de rapports sexuels lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermale, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale, ou ligature des trompes bilatérale au moins 6 semaines avant l'enregistrement. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation du taux hormonal de suivi • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage), en notant que pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour cette patiente • Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales (œstrogène et progestérone), injectées ou implantées, ou placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin, ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation de contraception orale, les femmes doivent être stables sur la même pilule depuis au moins 3 mois avant l'enregistrement • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, antécédents de symptômes vasomoteurs liés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant l'enregistrement. En cas d'ovariectomie seule, la femme n'est considérée comme non en âge de procréer que lorsque son statut reproductif a été confirmé par une évaluation du taux hormonal de suivi.
16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-hCG négatif dans les 3 jours précédant l'enregistrement.
17. Les patients masculins sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels et doivent accepter de s'abstenir de don de sperme, depuis l'enregistrement dans l'étude jusqu'à 52 semaines après la perfusion de PMCC-COE-KMA.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic de MM restreint au lambda
2. Leucémie à plasmocytes au moment du dépistage (> 5 % de plasmocytes circulants par différentiel standard), macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées) ou amylose à chaîne légère primaire
3. Atteinte active connue ou antécédents d'atteinte du système nerveux central (SNC) ou présentation de signes cliniques d'atteinte méningée du MM
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
5. Réception d'un vaccin vivant atténué (sauf pour la COVID-19) dans les 4 semaines précédant le début prévu du conditionnement lymphodéplétant
6. Réception de tout produit médical expérimental dans les 30 derniers jours, ou après 5 demi-vies (selon la plus courte période) avant la leucaphérèse prévue
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, ou maladie cardiaque de classe III à IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
8. Troubles neurologiques cliniquement significatifs (par exemple, trouble épileptique non contrôlé, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, ou troubles auto-immuns/inflammatoires [par exemple, syndrome de Guillain-Barré, maladie du motoneurone, polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique]) Note : Les patients avec un trouble épileptique qui sont sans crise et sans modification du traitement anti-épileptique au cours des 12 derniers mois sont éligibles.
9. Antécédents d'autre malignité active, à l'exception de : • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein traité de manière adéquate • Carcinome basocellulaire de la peau traité de manière adéquate ou carcinome épidermoïde localisé de la peau • Tumeurs malignes de bas grade qui sont surveillées et ne nécessitent pas de traitement (par exemple, cancer de la prostate à faible risque) • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) avec intention curative et sans preuve de récidive pendant au moins 2 ans avant l'enregistrement
10. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par les hépatites A, B ou C • Les patients positifs au VIH par test ELISA ou Western Blot ne sont pas éligibles • Les patients séropositifs pour le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si leur dernier test ADN du VHC est indétectable (y compris ceux qui ont reçu un traitement curatif) • Les patients séropositifs pour le virus de l'hépatite B (VHB) en raison de la vaccination sont éligibles
11. Autre infection cliniquement significative active confirmée par des preuves cliniques, d'imagerie ou des tests de laboratoire positifs (par exemple, hémocultures, ADN/ARN viral par PCR)
12. Antécédents connus ou maladie auto-immune actuelle ou autres maladies entraînant une immunosuppression permanente ou nécessitant un traitement immunosuppresseur permanent (à l'exception des corticostéroïdes jusqu'à 20 mg/jour de prednisolone orale ou équivalent)
13. Maladie du greffon contre l'hôte active actuelle nécessitant une immunosuppression (à l'exception des corticostéroïdes jusqu'à 20 mg/jour de prednisolone orale ou équivalent)
14. Autre maladie grave potentiellement mortelle, condition médicale ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, altérer sa capacité à recevoir le PMCC-COE-KMA, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
15. Hypersensibilité connue aux excipients du PMCC-COE-KMA ou à tout produit à administrer au patient selon le protocole de l'étude (par exemple, tocilizumab et agents lymphodéplétants)
16. Femmes qui allaitent
17. Présence de toute condition psychologique, sociale, géographique ou autre pour laquelle, de l'avis de l'investigateur du site, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées par le protocole