Autologní chimérické antigenní receptorové (CAR) T-buňky zaměřené na kappa myelomový antigen (KMA) u pacientů s kappa restriktivním mnohočetným myelomem s relabující/refrakterní nemocí (KOALA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas pomocí formuláře KOALA Patient Information and Consent Form (PICF)
2. Věk ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (Příloha 2)
4. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce, jak posoudí vyšetřovatel
5. Diagnóza kappa-restrikovaného RR MM s důkazem KMA na povrchu kostní dřeně plazmatických buněk pomocí průtokové cytometrie, jak stanoví vyšetřovatel
6. Pacient absolvoval alespoň 2 předchozí léčebné linie včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního imidového léčiva s důkazem progrese onemocnění podle kritérií IMWG (Příloha 1) po nejnovější léčebné linii Poznámka 1: Indukce s nebo bez transplantace hematopoetických kmenových buněk (SCT), konsolidace a udržovací léčba se považuje za jednu léčebnou linii Poznámka 2: Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu CAR T-buňkami, jsou způsobilí po minimálně 12týdenním vyplavovacím období mezi infuzemi.
7. Měřitelné onemocnění definované jako: • Sérový M protein IgG, IgA, IgM ≥ 0,5 g/dL; nebo • Sérový M protein IgD ≥ 0,05 g/dL; nebo • Abnormální test volných lehkých řetězců (FLC) (Freelite™) prokazující nadbytek kFLC s kFLC složkou alespoň 100 mg/L a abnormální poměr k:λ FLC Poznámka: Pacienti, kteří nemají měřitelné onemocnění, ale mají prokazatelné onemocnění (tj. oligosekreční myelom) na základě důkazu kostních lézí alespoň dvěma předchozími PET vyšetřeními ukazujícími perzistentní onemocnění, mohou být zařazeni
8. Poslední dávka nitrosomočoviny, dusíkatého yperitu nebo monoklonální protilátky musela být podána alespoň 4 týdny před registrací; autologní SCT musela být provedena alespoň 12 týdnů před registrací; a alogenní SCT musela být provedena alespoň 24 týdnů před registrací. Omezená radioterapie na bolestivé léze je povolena během screeningu a přemosťování, ale musí být dokončena 48 hodin před plánovanou aferézou a lymfodepleční chemoterapií
9. Dostatečná hematologická funkce dokumentovaná do 7 dnů před registrací, definovaná jako: • Hemoglobin ≥ 80 g/L (podpora transfuzí periferních červených krvinek je povolena, pokud infiltrace kostní dřeně je ≥ 50 %) • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L (podpora GCSF je povolena) a ANC > 0,5 × 10⁹/L je povolen, pokud je neutropenie způsobena infiltrací onemocnění do kostní dřeně) • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,1 × 10⁹/L • Destičky ≥ 50 × 10⁹/L (podpora transfuzí destiček je povolena pro destičky ≥ 30, pokud je způsobena infiltrací onemocnění do kostní dřeně nebo splenomegalií způsobenou postižením onemocněním)
10. Dostatečná srdeční funkce, definovaná jako: • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % na echokardiogramu (ECHO) nebo multigated acquisition (MUGA) skenu do 90 dnů před registrací • Žádné podezření na současné zhoršení funkce levé komory, jak posoudí vyšetřovatel
11. Dostatečná plicní funkce, definovaná jako: • Saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií ≥ 90 % na pokojovém vzduchu
12. Dostatečná renální funkce dokumentovaná do 7 dnů před registrací, definovaná jako jedna z: • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 mL/min vypočtená Cockcroft-Gaultovým vzorcem (Příloha 3) • CrCl ≥ 40 mL/min vypočtená 24hodinovým sběrem moči po ovulačních metodách) a přerušení nejsou přijatelné • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 40 mL/min renální scintigrafií
13. Dostatečná jaterní funkce dokumentovaná do 7 dnů před registrací, definovaná jako všechny: • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (nebo ≤ 3,0 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo dokumentovaným postižením jater) • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s dokumentovaným postižením jater) • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN (nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s dokumentovaným postižením jater)
14. Užívání maximální dávky kortikosteroidů 20 mg perorálního prednizonu nebo ekvivalentu
15. Ženy s reprodukčním potenciálem (FCBP) a neplodní mužští pacienti (s partnery s reprodukčním potenciálem) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od registrace do studie do 2 měsíců po infuzi PMCC-COE-KMA nebo dokud PMCC-COE-KMA CAR T-buňky nejsou přítomny kvantitativní PCR na 2 po sobě jdoucích testech, podle toho, co nastane později. Účinné metody antikoncepce jsou: • Úplná abstinence od pohlavního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, po ovulační metody) a přerušení nejsou přijatelné metody antikoncepce • Ženská sterilizace (chirurgická bilaterální ooforektomie s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo bilaterální tubární ligace alespoň 6 týdnů před registrací. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen následným hodnocením hladin hormonů • Mužská sterilizace (alespoň 6 měsíců před screeningem), s tím, že u ženských pacientek ve studii by vasektomizovaný mužský partner měl být jediným partnerem pro tuto pacientku • Použití perorálních (estrogen a progesteron), injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému, nebo jiných forem hormonální antikoncepce s porovnatelnou účinností (míra selhání < 1 %), například hormonálního vaginálního kroužku nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě použití perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce alespoň 3 měsíce před registrací • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a bez reprodukčního potenciálu, pokud měly 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s odpovídajícím klinickým profilem (např. věkově odpovídající anamnéza vazomotorických příznaků) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo tubární ligaci alespoň 6 týdnů před registrací. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen následným hodnocením hladin hormonů, je považována za bez reprodukčního potenciálu
16. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test na sérový beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) do 3 dnů před registrací
17. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí používat kondom během pohlavního styku a musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu od registrace do studie do 52 týdnů po infuzi PMCC-COE-KMA

Kritéria pro vyloučení:

1. Diagnóza lambda-restrikovaného MM
2. Leukémie plazmatických buněk v době screeningu (> 5 % cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem), Waldenströmova makroglobulinémie, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo primární amyloidóza lehkých řetězců
3. Známé aktivní nebo předchozí anamnéza postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo vykazuje klinické příznaky meningeálního postižení MM
4. Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů před registrací
5. Podání živé, atenuované vakcíny (kromě COVID-19) do 4 týdnů před plánovaným zahájením lymfodepleční kondicionace
6. Podání jakéhokoli experimentálního léčivého přípravku v posledních 30 dnech nebo po 5 poločasech rozpadu (podle toho, co je kratší) před plánovanou leukaferezou
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem nebo srdeční onemocnění třídy III až IV podle funkční klasifikace New York Heart Association
8. Klinicky významné neurologické poruchy (např. nekontrolovaná epilepsie, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba nebo autoimunitní/zánětlivé poruchy [např. Guillain-Barrého syndrom, onemocnění motorických neuronů, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie]) Poznámka: Pacienti s epilepsií, kteří byli bez záchvatů a bez změny antiepileptické terapie v posledních 12 měsících, jsou způsobilí
9. Anamnéza jiného aktivního maligního onemocnění, s výjimkou: • Adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu • Adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže • Nízkostupňových malignit, které jsou sledovány a nevyžadují léčbu (např. nízkorizikový karcinom prostaty) • Předchozího maligního onemocnění omezeného a chirurgicky resekovaného (nebo léčeného jinými modalitami) s kurativním záměrem a bez důkazu recidivy alespoň 2 roky před registrací
10. Aktivní infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo hepatitidou A, B nebo C • Pacienti, kteří jsou pozitivní na HIV enzymovým imunotestem nebo Western Blotem, jsou nevhodní • Pacienti, kteří jsou séropozitivní na virus hepatitidy C (HCV), jsou způsobilí, pokud jejich nejnovější test HCV DNA je nedetekovatelný (včetně těch, kteří podstoupili kurativní terapii) • Pacienti, kteří jsou séropozitivní na virus hepatitidy B (HBV) z důvodu očkování, jsou způsobilí
11. Jiná klinicky významná aktivní infekce potvrzená klinickými důkazy, zobrazovacími metodami nebo pozitivními laboratorními testy (např. krevní kultury, virová DNA/RNA pomocí PCR)
12. Známá anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění nebo jiná onemocnění vedoucí k trvalé imunosupresi nebo vyžadující trvalou imunosupresivní terapii (s výjimkou kortikosteroidů do 20 mg/den perorálního prednisolonu nebo ekvivalentu)
13. Současné aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující imunosupresi (s výjimkou kortikosteroidů do 20 mg/den perorálního prednisolonu nebo ekvivalentu)
14. Jiné významné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo laboratorní abnormalita, která by podle názoru vyšetřovatele mohla ohrozit bezpečnost pacienta, narušit jeho schopnost přijmout PMCC-COE-KMA nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
15. Známá přecitlivělost na pomocné látky PMCC-COE-KMA nebo na jakýkoli produkt, který má být pacientovi podán podle studijního protokolu (např. tocilizumab a lymfodepleční látky)
16. Ženy, které kojí
17. Přítomnost jakéhokoli psychologického, sociálního, geografického nebo jiného stavu, pro který by podle názoru místního vyšetřovatele účast nebyla v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrožení pohody) nebo který by mohl zabránit, omezit nebo zkreslit hodnocení specifikovaná protokolem