Аутологичные химерные антигенные рецепторы (CAR) T-клетки, нацеленные на каппа-миеломный антиген (KMA), у пациентов с каппа-рестриктированным множественным миеломой и рецидивирующим/рефрактерным заболеванием (KOALA)

Критерии включения:

1. Пациент предоставил письменное информированное согласие с использованием Формы информирования пациента и согласия (FIPC) KOALA.
2. Возраст ≥ 18 лет на день подписания формы информированного согласия.
3. Оценка статуса работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 (Приложение 2).
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев по оценке исследователя.
5. Диагноз RR MM с каппа-ограничением с подтверждением KMA на поверхности костномозговых плазматических клеток с помощью проточной цитометрии по определению исследователя.
6. Получение не менее 2 предыдущих линий терапии, включая ингибитор протеасомы и иммуномодулирующий имидный препарат, с доказательством прогрессирования заболевания по критериям IMWG (Приложение 1) после последней линии терапии. Примечание 1: Индукция с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или без нее, консолидация и поддерживающая терапия считаются одной линией терапии. Примечание 2: Пациенты, ранее получавшие терапию CAR T-клетками, имеют право на участие после минимального периода вымывания в 12 недель между инфузиями.
7. Наличие измеримого заболевания, определяемого как: • Сывороточный М-белок IgG, IgA, IgM ≥ 0,5 г/дл; или • Сывороточный М-белок IgD ≥ 0,05 г/дл; или • Аномальный анализ свободных легких цепей (FLC) (Freelite™), демонстрирующий избыток kFLC с компонентом kFLC не менее 100 мг/л и аномальное соотношение k:λ FLC. Примечание: Пациенты без измеримого заболевания, но с демонстрируемым заболеванием (например, олиго-секреторная миелома) на основании данных о костных поражениях, полученных как минимум в двух предыдущих исследованиях ПЭТ, показывающих персистирующее заболевание, могут быть включены.
8. Последняя доза нитрозомочевины, азотистых ипритов или моноклонального антитела должна быть введена не менее чем за 4 недели до регистрации; аутологичная ТГСК должна быть проведена не менее чем за 12 недель до регистрации; аллогенная ТГСК должна быть проведена не менее чем за 24 недели до регистрации. Локальная лучевая терапия болезненных поражений разрешена во время скрининга и подготовки, но должна быть завершена за 48 часов до запланированного афереза и лимфодеплетирующей химиотерапии.
9. Адекватная гематологическая функция, документированная в течение 7 дней до регистрации, определяемая как: • Гемоглобин ≥ 80 г/л (разрешена поддержка переливанием эритроцитов, если инфильтрация костного мозга ≥ 50%). • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10⁹/л (разрешена поддержка G-CSF), и АНК > 0,5 × 10⁹/л разрешен, если нейтропения обусловлена инфильтрацией костного мозга заболеванием). • Абсолютное количество лимфоцитов (АЛК) ≥ 0,1 × 10⁹/л. • Тромбоциты ≥ 50 × 10⁹/л (разрешена поддержка переливанием тромбоцитов при уровне тромбоцитов ≥ 30, если это связано с инфильтрацией костного мозга заболеванием или спленомегалией вследствие поражения заболеванием).
10. Адекватная сердечная функция, определяемая как: • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейтед-акуизиционного сканирования (MUGA) в течение 90 дней до регистрации. • Отсутствие подозрения на интеркуррентное ухудшение функции левого желудочка по оценке исследователя.
11. Адекватная легочная функция, определяемая как: • Насыщение кислородом, измеренное пульсоксиметрией, ≥ 90% на комнатном воздухе.
12. Адекватная почечная функция, документированная в течение 7 дней до регистрации, определяемая как любое из: • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН). • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 3). • CrCl ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по 24-часовому сбору мочи. Методы после овуляции и прерванный половой акт не являются приемлемыми. • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин по данным сцинтиграфии почек.
13. Адекватная печеночная функция, документированная в течение 7 дней до регистрации, определяемая как все из: • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (или ≤ 3,0 × ВГН у пациентов с синдромом Жильбера или документированным поражением печени). • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (или ≤ 5,0 × ВГН у пациентов с документированным поражением печени). • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН (или ≤ 5,0 × ВГН у пациентов с документированным поражением печени).
14. Прием максимальной дозы кортикостероидов 20 мг преднизолона перорально или эквивалента.
15. Женщины детородного потенциала (ЖДП) и нестерильные мужчины (с партнерами детородного потенциала) должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции с момента регистрации в исследовании до 2 месяцев после инфузии PMCC-COE-KMA или до тех пор, пока CAR T-клетки PMCC-COE-KMA не будут обнаружены с помощью количественной ПЦР в двух последовательных тестах, в зависимости от того, что наступит позже. Эффективные методы контрацепции: • Полное воздержание от половых контактов, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный, постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции. • Женская стерилизация (хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до регистрации. В случае только овариэктомии — только после подтверждения репродуктивного статуса женщины оценкой уровня гормонов в последующем. • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга), при этом для женщин-участниц исследования вазэктомированный партнер должен быть единственным партнером. • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантируемых гормональных методов контрацепции, установка внутриматочного устройства или системы, или других форм гормональной контрацепции со сравнимой эффективностью (частота неудач < 1%), например, гормонального вагинального кольца или трансдермальной гормональной контрацепции. В случае использования оральных контрацептивов женщины должны быть стабильны на одном препарате не менее 3 месяцев до регистрации. • Женщины считаются постменопаузальными и не имеющими детородного потенциала, если у них была 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту анамнез вазомоторных симптомов) или была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до регистрации. В случае только овариэктомии — только после подтверждения репродуктивного статуса женщины оценкой уровня гормонов в последующем она считается не имеющей детородного потенциала.
16. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность по сывороточному бета-хорионическому гонадотропину человека (β-ХГЧ) в течение 3 дней до регистрации.
17. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта и согласиться воздерживаться от донорства спермы с момента регистрации в исследовании до 52 недель после инфузии PMCC-COE-KMA.

Критерии исключения:

1. Диагноз MM с лямбда-ограничением.
2. Плазмоклеточный лейкоз на момент скрининга (> 5% циркулирующих плазматических клеток по стандартному дифференциальному анализу), макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или первичный амилоидоз легких цепей.
3. Известное активное или предшествующее вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) или наличие клинических признаков менингеального вовлечения MM.
4. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до регистрации.
5. Получение живой аттенуированной вакцины (кроме COVID-19) в течение 4 недель до запланированного начала лимфодеплетирующего кондиционирования.
6. Получение любого исследуемого лекарственного препарата в последние 30 дней или после 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до запланированного лейкафереза.
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга, или сердечное заболевание III–IV класса по Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
8. Клинически значимые неврологические расстройства (например, неконтролируемое судорожное расстройство, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона или аутоиммунные/воспалительные расстройства [например, синдром Гийена-Барре, болезнь двигательных нейронов, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия]). Примечание: Пациенты с судорожным расстройством, у которых не было приступов и не менялась противоэпилептическая терапия в течение последних 12 месяцев, имеют право на участие.
9. Анамнез другого активного злокачественного новообразования, за исключением: • Адекватно леченного рака in situ шейки матки или молочной железы. • Адекватно леченной базальноклеточной карциномы кожи или локализованной плоскоклеточной карциномы кожи. • Низкозлокачественных новообразований, которые наблюдаются и не требуют лечения (например, низкорисковый рак предстательной железы). • Предыдущего злокачественного новообразования, ограниченного и хирургически удаленного (или леченного другими методами) с целью излечения и без признаков рецидива в течение как минимум 2 лет до регистрации.
10. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом A, B или C. • Пациенты, положительные на ВИЧ по иммуноферментному анализу или Вестерн-блоттингу, не имеют права на участие. • Пациенты, серопозитивные по вирусу гепатита C (HCV), имеют право на участие, если их последний анализ ДНК HCV не обнаруживается (включая тех, кто получил излечивающую терапию). • Пациенты, серопозитивные по вирусу гепатита B (HBV) из-за вакцинации, имеют право на участие.
11. Другая клинически значимая активная инфекция, подтвержденная клиническими данными, визуализацией или положительными лабораторными тестами (например, посевы крови, вирусная ДНК/РНК методом ПЦР).
12. Известный анамнез или текущее аутоиммунное заболевание или другие заболевания, приводящие к постоянной иммуносупрессии или требующие постоянной иммуносупрессивной терапии (за исключением кортикостероидов до 20 мг/день преднизолона перорально или эквивалента).
13. Текущая активная реакция «трансплантат против хозяина», требующая иммуносупрессии (за исключением кортикостероидов до 20 мг/день преднизолона перорально или эквивалента).
14. Другие значительные угрожающие жизни заболевания, медицинские состояния или лабораторные аномалии, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента, ухудшить его способность получать PMCC-COE-KMA или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
15. Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам PMCC-COE-KMA или к любому продукту, который будет вводиться пациенту в соответствии с протоколом исследования (например, тоцилизумаб и лимфодеплетирующие агенты).
16. Женщины в период лактации.
17. Наличие любых психологических, социальных, географических или других условий, при которых, по мнению исследователя центра, участие не будет в интересах пациента (например, поставит под угрозу благополучие) или может препятствовать, ограничивать или искажать оценки, указанные в протоколе.