Células T com Recetor de Antigénio Quimérico (CAR) Autólogas Dirigidas ao Antigénio do Mieloma Kappa (KMA) em Doentes com Mieloma Múltiplo Restrito a Kappa com Doença Recorrente/Refratária (KOALA)

Critérios de Inclusão:

1. O doente forneceu consentimento informado por escrito utilizando o Formulário de Informação e Consentimento do Doente (FICD) KOALA
2. Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado
3. Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) com pontuação de 0 a 2 (Anexo 2)
4. Esperança de vida de ≥ 3 meses, conforme avaliado pelo Investigador
5. Diagnóstico de MM recidivante/refratário (RR MM) restrito a kappa com evidência de KMA na superfície de células plasmáticas da medula óssea utilizando análise de citometria de fluxo, conforme determinado pelo investigador
6. Ter recebido pelo menos 2 linhas de terapia anteriores, incluindo um inibidor do proteassoma e um fármaco imunomodulador imida, com evidência de progressão da doença de acordo com os critérios IMWG (Anexo 1) após a linha de terapia mais recente Nota 1: a indução com ou sem transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH), consolidação e terapia de manutenção é considerada uma única linha de terapia Nota 2: Doentes que tiveram tratamento prévio com terapia de células T CAR são elegíveis após um período mínimo de washout de 12 semanas entre infusões.
7. Ter doença mensurável conforme definido por: • Proteína M sérica de IgG, IgA, IgM ≥ 0,5 g/dL; ou • Proteína M sérica de IgD ≥ 0,05 g/dL; ou • Um ensaio anormal de cadeias leves livres (FLC) (Freelite™) demonstrando um excesso de kFLC com um componente de kFLC de pelo menos 100 mg/L e uma razão k:λ FLC anormal Nota: Doentes que não têm doença mensurável mas que têm doença demonstrável (por exemplo, mieloma oligossecretor) com base em evidência de lesões ósseas por pelo menos 2 estudos de TEP anteriores mostrando doença persistente podem ser incluídos
8. A última dose de nitrosoureia, mostardas de azoto ou anticorpo monoclonal deve ter sido pelo menos 4 semanas antes do registo; o TCEH autólogo deve ter sido pelo menos 12 semanas antes do registo; e o TCEH alogénico deve ter sido pelo menos 24 semanas antes do registo. Radioterapia de campo limitado a lesões dolorosas é permitida durante o Rastreio e bridging, mas deve ser concluída 48 horas antes da aférese planeada e da quimioterapia de linfodepleção
9. Função hematológica adequada documentada dentro de 7 dias antes do registo, definida como: • Hemoglobina ≥ 80 g/L (suporte de transfusão de glóbulos vermelhos periféricos é permitido se a infiltração da medula for ≥ 50%) • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 10⁹/L (suporte com GCSF é permitido), e CAN > 0,5 x 10⁹/L é permitido se a neutropenia for devido a infiltração da doença na medula óssea) • Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥ 0,1 x 10⁹/L • Plaquetas ≥ 50 x 10⁹/L (suporte de transfusão de plaquetas é permitido para plaquetas ≥ 30 se devido a infiltração da doença na medula óssea, ou esplenomegalia devido a envolvimento da doença)
10. Função cardíaca adequada, definida como: • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 40% em ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 90 dias antes do registo • Nenhuma suspeita de deterioração intercorrente na função ventricular esquerda conforme avaliado pelo Investigador
11. Função pulmonar adequada, definida como: • Saturação de oxigénio medida por oximetria de pulso ≥ 90% em ar ambiente
12. Função renal adequada documentada dentro de 7 dias antes do registo, definida como qualquer uma das seguintes: • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) • Clearance de creatinina (CrCl) de ≥ 40 mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault (Anexo 3) • CrCl ≥ 40 mL/min calculado por recolha de urina de 24 horas (métodos pós-ovulação) e retirada não são aceitáveis • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 40 mL/min por cintigrafia renal
13. Função hepática adequada documentada dentro de 7 dias antes do registo, definida como todos os seguintes: • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 3,0 x LSN em doentes com síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático documentado) • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN em doentes com envolvimento hepático documentado) • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN em doentes com envolvimento hepático documentado)
14. Tomar uma dose máxima de corticosteroides de 20 mg de prednisona oral ou equivalente
15. Mulheres em idade fértil (MIF) e doentes do sexo masculino não esterilizados (com parceiras em idade fértil) devem concordar em utilizar métodos altamente eficazes de contraceção desde o registo no estudo até 2 meses após a infusão de PMCC-COE-KMA ou até que as células T CAR PMCC-COE-KMA não estejam mais presentes por PCR quantitativo em 2 testes consecutivos, o que ocorrer mais tarde. Métodos eficazes de contraceção são: • Abstinência total de relações sexuais quando isto está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do doente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis de contraceção • Esterilização feminina (ter tido ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubar bilateral pelo menos 6 semanas antes do registo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de níveis hormonais de seguimento • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes do Rastreio), notando que para doentes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para essa doente • Uso de métodos hormonais de contraceção orais (estrogénio e progesterona), injetados ou implantados, ou colocação de dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino, ou outras formas de contraceção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. No caso de uso de contraceção oral, as mulheres devem ter estado estáveis na mesma pílula durante pelo menos 3 meses antes do registo • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e não em idade fértil se tiverem tido 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, história adequada à idade de sintomas vasomotores) ou se tiverem tido ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou ligadura tubar pelo menos 6 semanas antes do registo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de níveis hormonais de seguimento é que ela é considerada não em idade fértil
16. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico beta-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) negativo dentro de 3 dias antes do registo
17. Doentes do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual e devem concordar em abster-se de doação de esperma, desde o registo no estudo até 52 semanas após a infusão de PMCC-COE-KMA

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico de MM restrito a lambda
2. Leucemia de células plasmáticas no momento do Rastreio (> 5% de células plasmáticas circulantes por diferencial padrão), macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose de cadeia leve primária
3. Envolvimento ativo conhecido, ou história prévia de, envolvimento do sistema nervoso central (SNC) ou exibe sinais clínicos de envolvimento meníngeo de MM
4. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes do registo
5. Receção de uma vacina viva, atenuada (exceto para COVID-19) dentro de 4 semanas antes do início planeado do condicionamento de linfodepleção
6. Receção de qualquer produto médico investigacional nos últimos 30 dias, ou após 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da leucaférese planeada
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes do Rastreio ou doença cardíaca classe III a IV conforme definido pela Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque
8. Distúrbios neurológicos clinicamente significativos (por exemplo, distúrbio convulsivo não controlado, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson ou distúrbios autoimunes/inflamatórios [por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, doença do neurónio motor, polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica]) Nota: Doentes com distúrbio convulsivo que estiveram livres de convulsões e sem modificação da terapia antiepilética nos últimos 12 meses são elegíveis
9. História de outra neoplasia maligna ativa, com exceção de: • Carcinoma in situ do colo do útero ou mama adequadamente tratado • Carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele • Neoplasias malignas de baixo grau que estão a ser observadas e não requerem tratamento (por exemplo, cancro da próstata de baixo risco) • Neoplasia maligna prévia confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa e sem evidência de recorrência durante pelo menos 2 anos antes do registo
10. Infeção ativa por vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou hepatite A, B ou C • Doentes que são positivos para VIH por ensaio de imunoabsorção enzimática ou Western Blot, são inelegíveis • Doentes que são seropositivos para vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis se o seu ensaio de ADN de VHC mais recente for indetetável (incluindo os que receberam terapia curativa) • Doentes que são seropositivos para vírus da hepatite B (VHB) devido a vacinação são elegíveis
11. Outra infeção clinicamente significativa ativa confirmada por evidência clínica, imagiologia ou testes laboratoriais positivos (por exemplo, hemoculturas, ADN/ARN viral por PCR)
12. História conhecida ou doença autoimune atual ou outras doenças resultando em imunossupressão permanente ou requerendo terapia imunossupressora permanente (com exceção de corticosteroides até 20 mg/dia de prednisolona oral ou equivalente)
13. Doença do enxerto contra o hospedeiro ativa atual requerendo imunossupressão (com exceção de corticosteroides até 20 mg/dia de prednisolona oral ou equivalente)
14. Outra doença grave com risco de vida, condição médica ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança do doente, prejudicar a sua capacidade de receber PMCC-COE-KMA ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
15. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes de PMCC-COE-KMA ou a qualquer produto a ser administrado ao doente de acordo com o protocolo do estudo (por exemplo, tocilizumab e agentes de linfodepleção)
16. Mulheres que estão a amamentar
17. Presença de qualquer condição psicológica, social, geográfica ou outra para a qual, na opinião do Investigador do local, a participação não estaria no melhor interesse do doente (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo