JSKN003 对比曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛作为 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌一线治疗的研究

入选标准：

• 1自愿参加本研究并签署知情同意书（ICF）。
• 年龄≥18岁。
• 经组织学和/或细胞学证实的复发或转移性乳腺癌。
• 经中心实验室确认为HER2阳性肿瘤状态（阳性定义：IHC 3+，或IHC 2+且ISH阳性）。
• 既往未因复发或转移性疾病接受过系统性化疗和/或HER2靶向治疗。接受过一线内分泌治疗方案的患者可入组。完成（新）辅助HER2靶向治疗后超过12个月复发者可考虑入组。
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
• 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少存在一个可测量病灶。

• 器官和骨髓功能充足（检测前14天内未输血或使用造血生长因子纠正）：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板计数≥100×10⁹/L，血红蛋白≥90 g/L。
  2. 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.0×正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN。
  3. 肾功能：肌酐清除率≥50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）。
  4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。接受抗凝治疗的患者，研究者必须判定INR和APTT均在安全有效的治疗范围内。
  5. 左心室射血分数（LVEF）>50%。
• 预期寿命≥3个月。
• 对于有生育能力的女性患者，随机前7天内必须获得血清妊娠试验阴性结果。有生育能力的患者或有生育能力伴侣的患者必须同意在研究治疗期间及末次研究治疗后至少7个月内使用可靠有效的避孕方法。

排除标准：

• 对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或多西他赛有禁忌症，或研究者认为不适合接受JSKN003治疗。
• 既往接受过含拓扑异构酶I抑制剂的抗体药物偶联物治疗（如DS-8201、SHR-A1811、TQB-2102等）。
• 既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至≤1级（根据CTCAE 6.0版），但研究者判断无安全风险的毒性除外（如脱发、周围神经病变或孤立的实验室异常），这些必须已恢复至≤2级。
• 既往抗HER2治疗期间，左心室射血分数（LVEF）降至<50%，发生症状性充血性心力衰竭，或出现导致永久停药的中毒性反应。
• 已知对皮质类固醇过敏和/或有禁忌症（包括但不限于活动性消化性溃疡、严重高血压、严重低钾血症、青光眼等）。
• 随机前14天内使用强效CYP3A4抑制剂。
• 对研究药物的任何成分或任何已知赋形剂有过敏史。
• 脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统（CNS）转移，定义为未经治疗或症状性，或需要皮质类固醇或抗惊厥药控制相关症状。若脑转移治疗后临床稳定>4周，无需使用皮质类固醇或抗惊厥药，且已从放疗急性毒性中恢复，则患者可入组。全脑放疗或立体定向放射外科必须在研究入组前至少2周完成。
• 随机前3年内患有活动性恶性肿瘤，但本研究正在研究的乳腺癌以及经过根治性治疗的局部可治愈肿瘤除外（如切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌、早期甲状腺癌等）。

• 未控制或严重的心血管或脑血管疾病，包括但不限于：

  1. 随机前6个月内发生纽约心脏协会（NYHA）II级或以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或引起血流动力学不稳定的心律失常；
  2. 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、限制型心肌病、未分类心肌病）；
  3. 有临床意义的QT间期延长史，或筛查时QTcF（使用Fridericia公式计算）>480 ms；
  4. 随机前6个月内发生动脉/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞；
  5. 未控制的高血压（收缩压>160 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）。
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史，当前存在ILD/非感染性肺炎，或筛查时影像学无法排除疑似ILD/非感染性肺炎。
• 有临床意义的肺部特异性合并症，包括但不限于研究入组前3个月内的任何基础肺部疾病（如肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、限制性肺病、中到大量胸腔积液等）。
• 既往肺切除术。
• 任何有记录的自体免疫、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）。
• 免疫缺陷病史，如先天性免疫缺陷病、器官移植等。

• 未控制的活动性感染或疾病，包括但不限于：

  1. 活动性HBV或HCV感染。筛查时HBsAg阳性和/或HCV抗体阳性的患者必须进行HBV DNA和/或HCV RNA检测。只有HBV DNA低于正常上限和/或HCV RNA阴性的患者可入组；
  2. HIV感染或艾滋病史；
  3. 已知活动性结核病；
  4. 活动性梅毒。筛查时TP-Ab阳性患者必须进行TRUST或RPR检测；两者均阳性的患者排除；
  5. 随机前28天内持续使用抗感染药物超过1周的其他活动性感染或全身性感染。
• 随机前6个月内部分或完全肠梗阻、炎症性肠病、慢性腹泻或消化道出血史。
• 同时参与另一项临床研究（非干预性研究或干预性研究的随访阶段除外），或随机时距离前一项临床研究结束（末次给药）不足4周。
• 随机前28天内接受过抗肿瘤治疗，包括放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他研究药物，或随机前14天内使用过具有抗肿瘤适应症的中药。
• 随机前14天内未控制的浆膜腔积液（如胸腔积液、腹水、心包积液）需要频繁引流或医学干预，或干预后2周内需要额外干预（除积液的细胞学检查外）。
• 随机前28天内接受过大手术（如腹部、胸部手术；除外诊断性穿刺、输液港置入或胆道支架置入等小手术），或研究期间预期需要大手术。
• 哺乳期女性。
• 任何其他可能干扰患者接受研究程序、不符合患者最佳利益参与研究或可能影响研究结果的情况：如精神疾病史、药物或物质滥用史，或任何其他临床显著疾病或状况。