Studie JSKN003 versus trastuzumab v kombinaci s pertuzumabem a docetaxelem jako léčba první linie u HER2-pozitivního rekurentního nebo metastatického karcinomu prsu

Kriteria zařazení:

• 1Dobrovolná účast v této studii a podepsání informovaného souhlasu (ICF).
• Věk ≥ 18 let.
• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický karcinom prsu.
• HER2-pozitivní status nádoru potvrzený centrální laboratoří (Pozitivní definice: IHC 3+, nebo IHC 2+ s pozitivním ISH).
• Žádná předchozí systémová chemoterapie a/nebo HER2-cílená terapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění. Účastníci, kteří podstoupili jeden předchozí režim endokrinní terapie, jsou způsobilí. Účastníci, u kterých došlo k recidivě více než 12 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní HER2-cílené terapie, mohou být zváženi k zařazení.
• Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1.

• Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně (bez transfuze nebo použití hematopoetických růstových faktorů pro korekci do 14 dnů před testováním):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobin ≥ 90 g/L.
  2. Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,0 × horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN.
  3. Ledvinová funkce: Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce).
  4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Pro účastníky užívající antikoagulační terapii musí vyšetřovatel považovat INR i APTT za v bezpečném a účinném terapeutickém rozmezí.
  5. Leuková ejekční frakce (LVEF) > 50 %.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Pro ženské účastnice plodného věku musí být negativní výsledek testu na těhotenství v séru získán do 7 dnů před randomizací. Účastnice plodného věku nebo ti s partnery plodného věku musí souhlasit s používáním spolehlivých a účinných metod antikoncepce během období léčby ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kriteria vyloučení:

• Kontraindikace k trastuzumabu, pertuzumabu a docetaxelu, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro léčbu přípravkem JSKN003.
• Předchozí léčba konjugáty protilátka-lék obsahujícími inhibitor topoizomerázy I (např. DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102 atd.).
• Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nezotavila na ≤ stupeň 1 podle CTCAE 6.0 (s výjimkou toxicit, které vyšetřovatel posoudí jako nepředstavující bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neuropatie nebo izolované laboratorní abnormality, které se musely zotavit na ≤ stupeň 2).
• Během předchozí anti-HER2 terapie došlo ke snížení levé ejekční frakce (LVEF) na <50 %, objevilo se symptomatické městnavé srdeční selhání nebo byla zaznamenána toxicita vedoucí k trvalému ukončení léčby.
• Známá přecitlivělost a/nebo kontraindikace na kortikosteroidy (včetně, ale ne omezeno na aktivní peptický vřed, těžkou hypertenzi, těžkou hypokalémii, glaukom atd.).
• Užití silných inhibitorů CYP3A4 do 14 dnů před randomizací.
• Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku zkoumaného léčiva nebo na jakékoliv známé pomocné látky.
• Komprese míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), definované jako neléčené nebo symptomatické, nebo vyžadující kortikosteroidy nebo antikonvulziva ke zvládnutí souvisejících příznaků. Účastníci jsou způsobilí, pokud byli klinicky stabilní >4 týdny po léčbě mozkových metastáz bez nutnosti kortikosteroidů nebo antikonvulziv a zotavili se z akutní toxicity radioterapie. Celková radioterapie mozku nebo stereotaktická radiochirurgie musela být dokončena alespoň 2 týdny před zařazením do studie.
• Aktivní malignita do 3 let před randomizací, s výjimkou karcinomu prsu zkoumaného v této studii a jakýchkoli lokálně léčitelných nádorů, které podstoupily definitivní léčbu (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, časný karcinom štítné žlázy atd.).

• Nekontrolovaná nebo významná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo arytmie způsobující hemodynamickou nestabilitu do 6 měsíců před randomizací;
  2. Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neklasifikovaná kardiomyopatie);
  3. Anamnéza klinicky významného prodloužení QT intervalu, nebo QTcF (vypočteno pomocí Fridericiova vzorce) >480 ms během screeningu;
  4. Arteriální/venózní trombotické příhody do 6 měsíců před randomizací, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
  5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
• Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní nemoci (ILD)/neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy, současná ILD/neinfekční pneumonitida, nebo podezření na ILD/neinfekční pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazovacími metodami během screeningu.
• Klinicky významná plicní komorbidita, včetně, ale ne omezeno na jakékoliv základní plicní onemocnění do 3 měsíců před zařazením do studie (např. plicní embolie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní nemoc, střední až velký pleurální výpotek atd.).
• Předchozí pneumonektomie.
• Jakékoliv dokumentované autoimunitní, pojivové nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.).
• Anamnéza imunodeficience, jako je vrozené imunodeficienční onemocnění, transplantace orgánů atd.

• Nekontrolovaná aktivní infekce nebo onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Aktivní infekce HBV nebo HCV. Účastníci, kteří jsou během screeningu HBsAg pozitivní a/nebo HCV protilátky pozitivní, musí podstoupit testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Pouze účastníci s HBV DNA pod horní hranicí normálu a/nebo negativní HCV RNA jsou způsobilí;
  2. Infekce HIV nebo anamnéza AIDS;
  3. Známá aktivní tuberkulóza;
  4. Aktivní syfilis. Účastníci s pozitivním TP-Ab během screeningu musí podstoupit test TRUST nebo RPR; účastníci pozitivní v obou jsou vyloučeni;
  5. Jiné aktivní infekce nebo systémové užívání antiinfekčních léků déle než 1 týden nepřetržitě do 28 dnů před randomizací.
• Anamnéza částečné nebo úplné střevní obstrukce, zánětlivého onemocnění střev, chronického průjmu nebo gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před randomizací.
• Současná účast v jiné klinické studii (s výjimkou neintervenčních studií nebo následné fáze intervenční studie) nebo méně než 4 týdny od konce předchozí klinické studie (poslední dávky) v době randomizace.
• Protinádorová terapie včetně radioterapie, cílené terapie, imunoterapie a dalších zkoumaných léků do 28 dnů před randomizací, nebo užití tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi do 14 dnů před randomizací.
• Nekontrolované serózní výpotky (např. pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek) vyžadující častou drenáž nebo lékařský zásah do 14 dnů před randomizací, nebo vyžadující další zásah do 2 týdnů po zásahu (kromě cytologického vyšetření výpotku).
• Velké chirurgické výkony (např. břišní, hrudní chirurgie; kromě menších výkonů, jako je diagnostická punkce, zavedení infuzního portu nebo žlučové stenty) do 28 dnů před randomizací, nebo očekávaná potřeba velké chirurgie během studie.
• Ženy, které kojí.
• Jakýkoliv jiný stav, který může narušit schopnost účastníka podstoupit studijní procedury, není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit, nebo může ovlivnit výsledky studie: např. anamnéza psychiatrických poruch, zneužívání drog nebo látek, nebo jakékoliv jiné klinicky významné onemocnění nebo stav.