Uno studio di JSKN003 rispetto a trastuzumab in combinazione con pertuzumab e docetaxel come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario HER2-positivo recidivante o metastatico

Criteri di inclusione:

• Partecipazione volontaria allo studio e firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Età ≥ 18 anni.
• Carcinoma mammario recidivante o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente.
• Stato tumorale HER2-positivo confermato dal laboratorio centrale (Definizione di positivo: IHC 3+, o IHC 2+ con ISH positivo).
• Nessuna precedente chemioterapia sistemica e/o terapia mirata anti-HER2 per la malattia recidivante o metastatica. I partecipanti che hanno ricevuto un precedente regime di terapia endocrina sono idonei. I partecipanti che hanno avuto una recidiva più di 12 mesi dopo aver completato la terapia mirata anti-HER2 (neo)adiuvante possono essere considerati per l'arruolamento.
• Punteggio dello stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.

• Funzione d'organo e midollo osseo adeguate (senza trasfusione o uso di fattori di crescita ematopoietici per la correzione entro 14 giorni prima del test):

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L, Emoglobina ≥ 90 g/L.
  2. Funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,0 × limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN.
  3. Funzione renale: Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
  4. Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Per i partecipanti che ricevono terapia anticoagulante, lo sperimentatore deve ritenere sia l'INR che l'APTT entro un intervallo terapeutico sicuro ed efficace.
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile, deve essere ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza sierico entro 7 giorni prima della randomizzazione. I partecipanti in età fertile o quelli con partner in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Controindicazioni al trastuzumab, pertuzumab e docetaxel, o ritenuti dallo sperimentatore non idonei per il trattamento con JSKN003.
• Trattamento precedente con coniugati anticorpo-farmaco contenenti un inibitore della topoisomerasi I (es. DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102, ecc.).
• Tossicità da precedente terapia antitumorale non recuperate a ≤ Grado 1 secondo CTCAE 6.0 (eccetto tossicità giudicate dallo sperimentatore non a rischio per la sicurezza, come alopecia, neuropatia periferica o anomalie di laboratorio isolate, che devono essere risolte a ≤ Grado 2).
• Durante precedente terapia anti-HER2, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) diminuita a <50%, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, o tossicità che ha portato alla sospensione permanente del trattamento.
• Ipersensibilità nota e/o controindicazioni ai corticosteroidi (inclusi ma non limitati a malattia peptica attiva, ipertensione grave, ipokaliemia grave, glaucoma, ecc.).
• Uso di forti inibitori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• Storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del/i farmaco/i sperimentale/i o a qualsiasi eccipiente noto.
• Compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive, definite come non trattate o sintomatiche, o che richiedono corticosteroidi o anticonvulsivanti per gestire i sintomi correlati. I partecipanti sono idonei se sono stati clinicamente stabili per >4 settimane dopo il trattamento per metastasi cerebrali senza richiedere corticosteroidi o anticonvulsivanti e si sono ripresi dalle tossicità acute della radioterapia. La radioterapia cerebrale totale o la radiochirurgia stereotassica devono essere state completate almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• Malignità attiva entro 3 anni prima della randomizzazione, eccetto il carcinoma mammario oggetto di indagine in questo studio e qualsiasi tumore localmente curabile che ha subito trattamento definitivo (es. carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle asportato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella, carcinoma tiroideo in stadio iniziale, ecc.).

• Malattie cardiovascolari o cerebrovascolari non controllate o significative, incluse ma non limitate a:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o aritmia che causa instabilità emodinamica entro 6 mesi prima della randomizzazione;
  2. Cardiomiopatia primaria (es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia non classificata);
  3. Storia di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT, o QTcF (calcolato utilizzando la formula di Fridericia) >480 ms durante lo screening;
  4. Eventi trombotici arteriosi/venosi entro 6 mesi prima della randomizzazione, come ictus cerebrale (incluso attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
  5. Ipertensione non controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg).
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che richiedeva trattamento steroideo, attuale ILD/polmonite non infettiva, o sospetta ILD/polmonite non infettiva che non può essere esclusa dall'imaging durante lo screening.
• Comorbidità polmonari specifiche clinicamente significative, incluse ma non limitate a qualsiasi malattia polmonare sottostante entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio (es. embolia polmonare, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico da moderato a grande, ecc.).
• Pneumectomia precedente.
• Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria documentata (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.).
• Storia di immunodeficienza, come malattia da immunodeficienza congenita, trapianto d'organo, ecc.

• Infezione o malattia attiva non controllata, incluse ma non limitate a:

  1. Infezione attiva da HBV o HCV. I partecipanti che risultano positivi per HBsAg e/o anticorpi anti-HCV durante lo screening devono sottoporsi a test per HBV DNA e/o HCV RNA. Solo i partecipanti con HBV DNA al di sotto del limite superiore del normale e/o HCV RNA negativo sono idonei;
  2. Infezione da HIV o storia di AIDS;
  3. Tubercolosi attiva nota;
  4. Sifilide attiva. I partecipanti con TP-Ab positivo durante lo screening devono sottoporsi a test TRUST o RPR; i partecipanti positivi per entrambi sono esclusi;
  5. Altre infezioni attive o uso sistemico di farmaci antinfettivi per più di 1 settimana continuativamente entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Storia di ostruzione intestinale parziale o completa, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico (eccetto studi non interventistici o la fase di follow-up di uno studio interventistico) o meno di 4 settimane dalla fine del precedente studio clinico (ultima dose) al momento della randomizzazione.
• Terapia antitumorale inclusa radioterapia, terapia mirata, immunoterapia e altri farmaci sperimentali entro 28 giorni prima della randomizzazione, o uso di medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
• Versamenti sierosi non controllati (es. versamento pleurico, ascite, versamento pericardico) che richiedono drenaggio frequente o intervento medico entro 14 giorni prima della randomizzazione, o che richiedono ulteriore intervento entro 2 settimane dopo l'intervento (escluso esame citologico del versamento).
• Procedure chirurgiche maggiori (es. chirurgia addominale, toracica; esclusi interventi minori come puntura diagnostica, posizionamento di port o posizionamento di stent biliare) entro 28 giorni prima della randomizzazione, o necessità anticipata di chirurgia maggiore durante il periodo dello studio.
• Donne che allattano.
• Qualsiasi altra condizione che possa interferire con la capacità del partecipante di sottoporsi alle procedure dello studio, non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare, o possa influenzare i risultati dello studio: es. storia di disturbi psichiatrici, abuso di droghe o sostanze, o qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa.