Badanie porównujące JSKN003 z trastuzumabem w połączeniu z pertuzumabem i docetakselem jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku HER2-dodatniego nawrotowego lub przerzutowego raka piersi

Kryteria włączenia:

• 1. Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody (ICF).
• Wiek ≥ 18 lat.
• Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy rak piersi.
• Pozytywny status guza HER2 potwierdzony przez centralne laboratorium (definicja pozytywna: IHC 3+ lub IHC 2+ z pozytywnym ISH).
• Brak wcześniejszej systemowej chemioterapii i/lub terapii celowanej na HER2 w leczeniu nawrotowej lub przerzutowej choroby.
  Uczestnicy, którzy otrzymali jeden wcześniejszy schemat terapii hormonalnej, są kwalifikowani.
  Uczestnicy, u których nawrót wystąpił ponad 12 miesięcy po zakończeniu (neo)adiuwantowej terapii celowanej na HER2, mogą zostać rozważeni do włączenia.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.

• Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego (bez transfuzji lub stosowania czynników wzrostu krwiotwórczych w celu korekcji w ciągu 14 dni przed badaniem):

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L.
  2. Funkcja wątroby: całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,0 × górna granica normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × ULN.
  3. Funkcja nerek: klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
  4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
     Dla uczestników otrzymujących terapię przeciwzakrzepową badacz musi uznać, że zarówno INR, jak i APTT mieszczą się w bezpiecznym i skutecznym zakresie terapeutycznym.
  5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesięcy.
• Dla uczestniczek w wieku rozrodczym, negatywny wynik testu ciążowego z surowicy musi zostać uzyskany w ciągu 7 dni przed randomizacją.
  Uczestniczki w wieku rozrodczym lub te z partnerami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych i skutecznych metod antykoncepcji podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

• Przeciwwskazania do trastuzumabu, pertuzumabu i docetakselu lub uznane przez badacza za nieodpowiednie do leczenia JSKN003.
• Wcześniejsze leczenie koniugatami przeciwciał z lekiem zawierającymi inhibitor topoizomerazy I (np. DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102 itp.).
• Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła do ≤ stopnia 1 według CTCAE 6.0 (z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badacza za nieszkodliwą, takiej jak łysienie, neuropatia obwodowa lub izolowane nieprawidłowości laboratoryjne, które muszą ustąpić do ≤ stopnia 2).
• Podczas wcześniejszej terapii anty-HER2 frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zmniejszyła się do <50%, wystąpiła objawowa zastoinowa niewydolność serca lub doświadczono toksyczności prowadzącej do trwałego przerwania leczenia.
• Znana nadwrażliwość i/lub przeciwwskazania do kortykosteroidów (w tym, ale nie ograniczając się do, aktywnej choroby wrzodowej żołądka, ciężkiego nadciśnienia, ciężkiej hipokaliemii, jaskry itp.).
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed randomizacją.
• Historia nadwrażliwości na jakikolwiek składnik badanego leku lub jakikolwiek znany środek pomocniczy.
• Ucisk rdzenia kręgowego lub klinicznie aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zdefiniowane jako nieleczone lub objawowe, lub wymagające kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych do kontroli związanych objawów.
  Uczestnicy są kwalifikowani, jeśli byli klinicznie stabilni przez >4 tygodnie po leczeniu przerzutów do mózgu bez konieczności stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych i ustąpili ostre toksyczności radioterapii.
  Radioterapia całego mózgu lub radiochirurgia stereotaktyczna muszą zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem raka piersi badanego w tej próbie i wszelkich miejscowo wyleczalnych guzów, które przeszły leczenie radykalne (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy lub piersi, wczesny rak tarczycy itp.).

• Niekontrolowane lub istotne choroby sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Zastoinowa niewydolność serca w klasie II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub arytmia powodująca niestabilność hemodynamiczną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją;
  2. Pierwotna kardiomiopatia (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, przerostowa, arytmogenna prawokomorowa, restrykcyjna, niesklasyfikowana);
  3. Historia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT lub QTcF (obliczony za pomocą wzoru Fridericii) >480 ms podczas badań przesiewowych;
  4. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, takie jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
  5. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg).
• Historia (nieinfekcyjnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami, obecna ILD/nieinfekcyjne zapalenie płuc lub podejrzenie ILD/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć w obrazowaniu podczas badań przesiewowych.
• Klinicznie istotne choroby płuc, w tym, ale nie ograniczając się do, jakichkolwiek chorób płuc w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania (np. zatorowość płucna, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, umiarkowany do dużego wysięk opłucnowy itp.).
• Wcześniejsza pneumonektomia.
• Jakakolwiek udokumentowana choroba autoimmunologiczna, tkanki łącznej lub zapalna (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.).
• Historia niedoboru odporności, takiego jak wrodzona choroba niedoboru odporności, przeszczep narządu itp.

• Niekontrolowana aktywna infekcja lub choroba, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Aktywna infekcja HBV lub HCV.
     Uczestnicy, którzy są dodatni pod względem HBsAg i/lub przeciwciał HCV podczas badań przesiewowych, muszą przejść testy na HBV DNA i/lub HCV RNA.
     Tylko uczestnicy z HBV DNA poniżej górnej granicy normy i/lub ujemnym HCV RNA są kwalifikowani;
  2. Zakażenie HIV lub historia AIDS;
  3. Znana aktywna gruźlica;
  4. Aktywna kiła.
     Uczestnicy z dodatnim TP-Ab podczas badań przesiewowych muszą przejść test TRUST lub RPR; uczestnicy dodatni w obu testach są wykluczeni;
  5. Inne aktywne infekcje lub systemowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych przez ponad 1 tydzień nieprzerwanie w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Historia częściowej lub całkowitej niedrożności jelit, choroby zapalnej jelit, przewlekłej biegunki lub krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Równoczesny udział w innym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badań nieinterwencyjnych lub fazy obserwacyjnej badania interwencyjnego) lub mniej niż 4 tygodnie od zakończenia poprzedniego badania klinicznego (ostatnia dawka) w momencie randomizacji.
• Terapia przeciwnowotworowa, w tym radioterapia, terapia celowana, immunoterapia i inne leki badane w ciągu 28 dni przed randomizacją, lub stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed randomizacją.
• Niekontrolowane wysięki w jamach surowiczych (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy) wymagające częstego drenażu lub interwencji medycznej w ciągu 14 dni przed randomizacją, lub wymagające dodatkowej interwencji w ciągu 2 tygodni po interwencji (z wyłączeniem badania cytologicznego wysięku).
• Duże zabiegi chirurgiczne (np. chirurgia brzuszna, klatki piersiowej; z wyłączeniem drobnych procedur, takich jak nakłucie diagnostyczne, założenie portu naczyniowego lub stentowanie dróg żółciowych) w ciągu 28 dni przed randomizacją, lub przewidywana potrzeba dużej operacji w trakcie badania.
• Kobiety karmiące piersią.
• Jakikolwiek inny stan, który może zakłócić zdolność uczestnika do poddania się procedurom badania, nie leży w najlepszym interesie uczestnika do udziału lub może wpłynąć na wyniki badania: np. historia zaburzeń psychicznych, nadużywanie narkotyków lub substancji, lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba lub stan.