Een onderzoek naar JSKN003 versus trastuzumab in combinatie met pertuzumab en docetaxel als eerstelijnsbehandeling voor HER2-positieve recidiverende of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• 1Vrijwillige deelname aan deze studie en ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (GTF).
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Histologisch en/of cytologisch bevestigde recidiverende of gemetastaseerde borstkanker.
• HER2-positieve tumorstatus bevestigd door het centraal laboratorium (Positieve definitie: IHC 3+, of IHC 2+ met positieve ISH).
• Geen eerdere systemische chemotherapie en/of HER2-gerichte therapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Deelnemers die één eerdere endocriene therapieregime hebben ontvangen, komen in aanmerking. Deelnemers bij wie recidief optrad meer dan 12 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante HER2-gerichte therapie kunnen in aanmerking komen voor inclusie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0 of 1.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.

• Voldoende orgaan- en beenmergfunctie (zonder transfusie of gebruik van hematopoëtische groeifactoren voor correctie binnen 14 dagen voorafgaand aan testen):

  1. Absoluut neutrofielengetal (ANG) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytenaantal ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobine ≥ 90 g/L.
  2. Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,0 × bovengrens normaal (BGN); alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × BGN (≤ 5 × BGN voor deelnemers met levermetastasen); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × BGN.
  3. Nierfunctie: Creatinineklaring ≥ 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule).
  4. Stollingsfunctie: International genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × BGN. Voor deelnemers die antistollingstherapie ontvangen, moet de onderzoeker zowel INR als APTT binnen een veilig en effectief therapeutisch bereik achten.
  5. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) > 50%.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Voor vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel moet een negatieve serumzwangerschapstestuitslag worden verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel of deelnemers met partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare en effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

• Contra-indicaties voor trastuzumab, pertuzumab en docetaxel, of door de onderzoeker geacht ongeschikt te zijn voor behandeling met JSKN003.
• Eerdere behandeling met antilichaam-geneesmiddelconjugaten die een topoisomerase I-remmer bevatten (bijv. DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102, etc.).
• Toxiciteiten van eerdere antitumorale therapie zijn niet hersteld tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE 6.0 (behalve toxiciteiten die door de onderzoeker als geen veiligheidsrisico worden beoordeeld, zoals alopecia, perifere neuropathie of geïsoleerde laboratoriumafwijkingen, die moeten zijn hersteld tot ≤ Graad 2).
• Tijdens eerdere anti-HER2-therapie daalde de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) tot <50%, trad symptomatisch congestief hartfalen op, of werd toxiciteit ervaren die leidde tot permanente behandelingstop.
• Bekende overgevoeligheid en/of contra-indicaties voor corticosteroïden (inclusief maar niet beperkt tot actieve maagzweerziekte, ernstige hypertensie, ernstige hypokaliëmie, glaucoom, etc.).
• Gebruik van sterke CYP3A4-remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor enig onderdeel van het onderzoeksgeneesmiddel(en) of enig bekend hulpstof.
• Ruggenmergcompressie of klinisch actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen, gedefinieerd als onbehandeld of symptomatisch, of vereist corticosteroïden of anti-epileptica om gerelateerde symptomen te beheren. Deelnemers komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn geweest >4 weken na behandeling voor hersenmetastasen zonder corticosteroïden of anti-epileptica nodig te hebben en zijn hersteld van acute toxiciteiten van radiotherapie. Hele hersenen radiotherapie of stereotactische radiochirurgie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan studie-inschrijving zijn voltooid.
• Actieve maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve de in deze studie onderzochte borstkanker en enige lokaal geneesbare tumoren die definitieve behandeling hebben ondergaan (bijv. gereseceerd basaalcel- of plaveiselcel huidcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst, vroeg stadium schildklierkanker, etc.).

• Ongereguleerde of significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct, of aritmie veroorzakend hemodynamische instabiliteit binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
  2. Primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, niet-geclassificeerde cardiomyopathie);
  3. Geschiedenis van klinisch significante QT-interval verlenging, of QTcF (berekend met Fridericia's formule) >480 ms tijdens screening;
  4. Arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie;
  5. Ongereguleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg).
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILZ)/niet-infectieuze pneumonitis vereist steroïdebehandeling, huidige ILZ/niet-infectieuze pneumonitis, of vermoedelijke ILZ/niet-infectieuze pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens screening.
• Klinisch significante long-specifieke comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot enige onderliggende longziekte binnen 3 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving, (bijv. longembolie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, matige tot grote pleurale effusie, etc.).
• Eerdere pneumonectomie.
• Enige gedocumenteerde auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, etc.).
• Geschiedenis van immunodeficiëntie, zoals aangeboren immunodeficiëntieziekte, orgaantransplantatie, etc.

• Ongereguleerde actieve infectie of ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Actieve HBV of HCV infectie. Deelnemers die HBsAg positief en/of HCV antilichaam positief zijn tijdens screening moeten HBV DNA en/of HCV RNA testen ondergaan. Alleen deelnemers met HBV DNA onder de bovengrens normaal en/of negatief HCV RNA komen in aanmerking;
  2. HIV-infectie of geschiedenis van AIDS;
  3. Bekende actieve tuberculose;
  4. Actieve syfilis. Deelnemers met positieve TP-Ab tijdens screening moeten TRUST of RPR testen ondergaan; deelnemers positief voor beide zijn uitgesloten;
  5. Andere actieve infecties of systemisch gebruik van anti-infectieve geneesmiddelen gedurende meer dan 1 week continu binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geschiedenis van partiële of complete darmobstructie, inflammatoire darmziekte, chronische diarree of gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie (behalve niet-interventionele studies of de follow-upfase van een interventionele studie) of minder dan 4 weken vanaf het einde van de vorige klinische studie (laatste dosis) op het moment van randomisatie.
• Antitumorale therapie inclusief radiotherapie, doelgerichte therapie, immunotherapie en andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of gebruik van traditionele Chinese geneeskunde met antitumorale indicaties binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Ongereguleerde sereuze holte-effusies (bijv. pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie) vereist frequente drainage of medische interventie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, of vereist aanvullende interventie binnen 2 weken na interventie (exclusief cytologisch onderzoek van effusie).
• Grote chirurgische ingrepen (bijv. abdominale, thoracale chirurgie; exclusief kleine ingrepen zoals diagnostische punctie, poortplaatsing of galstentplaatsing) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studieperiode.
• Vrouwen die borstvoeding geven.
• Enige andere aandoening die de mogelijkheid van de deelnemer om studieprocedures te ondergaan kan verstoren, niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen, of studie-uitkomsten kan beïnvloeden: bijv. geschiedenis van psychiatrische stoornissen, drugs- of substantiemisbruik, of enige andere klinisch significante ziekte of aandoening.