Un estudio de JSKN003 frente a trastuzumab en combinación con pertuzumab y docetaxel como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama HER2 positivo recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Participación voluntaria en este estudio y firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
• Edad ≥ 18 años.
• Cáncer de mama recurrente o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente.
• Estado tumoral HER2-positivo confirmado por el laboratorio central (definición de positivo: IHC 3+, o IHC 2+ con ISH positivo).
• Ausencia de quimioterapia sistémica previa y/o terapia dirigida a HER2 para la enfermedad recurrente o metastásica. Los participantes que hayan recibido un régimen previo de terapia endocrina son elegibles. Los participantes que experimentaron recurrencia más de 12 meses después de completar la terapia dirigida a HER2 (neo)adyuvante pueden ser considerados para la inscripción.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Presencia de al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.

• Función adecuada de órganos y médula ósea (sin transfusión ni uso de factores de crecimiento hematopoyético para corrección dentro de los 14 días previos a la prueba):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L.
  2. Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤ 1,0 × límite superior de lo normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 × LSN.
  3. Función renal: aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
  4. Función de coagulación: razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN. Para participantes que reciben terapia anticoagulante, el investigador debe considerar que tanto el INR como el TTPA están dentro de un rango terapéutico seguro y efectivo.
  5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50%.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Para las participantes femeninas con potencial de embarazo, se debe obtener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días previos a la aleatorización. Los participantes con potencial de embarazo o aquellos con parejas con potencial de embarazo deben aceptar usar métodos anticonceptivos fiables y efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Contraindicaciones para trastuzumab, pertuzumab y docetaxel, o considerado por el investigador como inadecuado para el tratamiento con JSKN003.
• Tratamiento previo con conjugados anticuerpo-fármaco que contengan un inhibidor de la topoisomerasa I (por ejemplo, DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102, etc.).
• Las toxicidades de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a ≤ Grado 1 según CTCAE 6.0 (excepto para toxicidades que el investigador considere que no presentan riesgo de seguridad, como alopecia, neuropatía periférica o anomalías de laboratorio aisladas, que deben haberse resuelto a ≤ Grado 2).
• Durante la terapia anti-HER2 previa, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuyó a <50%, ocurrió insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, o se experimentó toxicidad que condujo a la interrupción permanente del tratamiento.
• Hipersensibilidad conocida y/o contraindicaciones para corticosteroides (incluyendo pero no limitado a enfermedad ulcerosa péptica activa, hipertensión severa, hipopotasemia severa, glaucoma, etc.).
• Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días previos a la aleatorización.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco(s) en investigación o cualquier excipiente conocido.
• Compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas, definidas como no tratadas o sintomáticas, o que requieran corticosteroides o anticonvulsivos para manejar los síntomas relacionados. Los participantes son elegibles si han estado clínicamente estables durante >4 semanas después del tratamiento para metástasis cerebrales sin requerir corticosteroides o anticonvulsivos y se han recuperado de las toxicidades agudas de la radioterapia. La radioterapia de cerebro completo o la radiocirugía estereotáctica deben haberse completado al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Malignidad activa dentro de los 3 años previos a la aleatorización, excepto por el cáncer de mama bajo investigación en este ensayo y cualquier tumor localmente curable que haya recibido tratamiento definitivo (por ejemplo, cáncer de piel de células basales o escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, cáncer de tiroides en etapa temprana, etc.).

• Enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares no controladas o significativas, incluyendo pero no limitado a:

  1. Insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, o arritmia que cause inestabilidad hemodinámica dentro de los 6 meses previos a la aleatorización;
  2. Cardiomiopatía primaria (por ejemplo, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía no clasificada);
  3. Antecedentes de prolongación clínicamente significativa del intervalo QT, o QTcF (calculado usando la fórmula de Fridericia) >480 ms durante el cribado;
  4. Eventos trombóticos arteriales/venosos dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
  5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con esteroides, EPI/neumonitis no infecciosa actual, o sospecha de EPI/neumonitis no infecciosa que no pueda descartarse por imágenes durante el cribado.
• Comorbilidades pulmonares específicas clínicamente significativas, incluyendo pero no limitado a cualquier enfermedad pulmonar subyacente dentro de los 3 meses previos a la inscripción en el estudio (por ejemplo, embolia pulmonar, asma severa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural moderado a grande, etc.).
• Neumonectomía previa.
• Cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria documentada (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.).
• Antecedentes de inmunodeficiencia, como enfermedad de inmunodeficiencia congénita, trasplante de órganos, etc.

• Infección o enfermedad activa no controlada, incluyendo pero no limitado a:

  1. Infección activa por VHB o VHC. Los participantes que sean positivos para HBsAg y/o anticuerpos contra el VHC durante el cribado deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Solo los participantes con ADN del VHB por debajo del límite superior de lo normal y/o ARN del VHC negativo son elegibles;
  2. Infección por VIH o antecedentes de SIDA;
  3. Tuberculosis activa conocida;
  4. Sífilis activa. Los participantes con TP-Ab positivo durante el cribado deben someterse a pruebas TRUST o RPR; se excluyen los participantes positivos para ambas;
  5. Otras infecciones activas o uso sistémico de fármacos antiinfecciosos durante más de 1 semana de forma continua dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
• Antecedentes de obstrucción intestinal parcial o completa, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica o hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Participación simultánea en otro estudio clínico (excepto para estudios no intervencionistas o la fase de seguimiento de un estudio intervencionista) o menos de 4 semanas desde el final del estudio clínico anterior (última dosis) en el momento de la aleatorización.
• Terapia antitumoral incluyendo radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia y otros fármacos en investigación dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o uso de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de los 14 días previos a la aleatorización.
• Derrames de cavidad serosa no controlados (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requieran drenaje frecuente o intervención médica dentro de los 14 días previos a la aleatorización, o que requieran intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención (excluyendo el examen citológico del derrame).
• Procedimientos quirúrgicos mayores (por ejemplo, cirugía abdominal, torácica; excluyendo procedimientos menores como punción diagnóstica, colocación de puerto de infusión o colocación de stent biliar) dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período del estudio.
• Mujeres que están amamantando.
• Cualquier otra condición que pueda interferir con la capacidad del participante para someterse a los procedimientos del estudio, no esté en el mejor interés del participante participar, o pueda afectar los resultados del estudio: por ejemplo, antecedentes de trastornos psiquiátricos, abuso de drogas o sustancias, o cualquier otra enfermedad o condición clínicamente significativa.