Исследование JSKN003 в сравнении с трастузумабом в комбинации с пертузумабом и доцетакселом в качестве терапии первой линии при HER2-положительном рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Добровольное участие в данном исследовании и подписание информированного согласия (ИС).
• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически и/или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический рак молочной железы.
• HER2-положительный статус опухоли, подтвержденный центральной лабораторией (Определение положительного: ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с положительной ISH).
• Отсутствие предшествующей системной химиотерапии и/или HER2-таргетной терапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания. Участники, получившие одну предшествующую схему эндокринной терапии, имеют право на участие. Участники, у которых рецидив произошел более чем через 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной HER2-таргетной терапии, могут быть рассмотрены для включения.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Наличие как минимум одного измеримого очага по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

• Адекватная функция органов и костного мозга (без трансфузии или применения гемопоэтических факторов роста для коррекции в течение 14 дней до тестирования):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥ 90 г/л.
  2. Функция печени: общий билирубин (ОБ) ≤ 1,0 × верхней границы нормы (ВГН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН.
  3. Функция почек: клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
  4. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Для участников, получающих антикоагулянтную терапию, исследователь должен считать как МНО, так и АЧТВ находящимися в безопасном и эффективном терапевтическом диапазоне.
  5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Для женщин детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 7 дней до рандомизации. Участники детородного потенциала или те, чьи партнеры имеют детородный потенциал, должны согласиться использовать надежные и эффективные методы контрацепции в период лечения в исследовании и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

• Противопоказания к трастузумабу, пертузумабу и доцетакселу или признание исследователем неподходящими для лечения JSKN003.
• Предшествующее лечение конъюгатами антител с лекарственным средством, содержащими ингибитор топоизомеразы I (например, DS-8201, SHR-A1811, TQB-2102 и т.д.).
• Токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии не восстановились до ≤ 1 степени по CTCAE 6.0 (за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска безопасности, таких как алопеция, периферическая нейропатия или изолированные лабораторные отклонения, которые должны были разрешиться до ≤ 2 степени).
• Во время предшествующей анти-HER2 терапии фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снизилась до <50%, возникла симптомная застойная сердечная недостаточность или была перенесена токсичность, приведшая к постоянному прекращению лечения.
• Известная гиперчувствительность и/или противопоказания к кортикостероидам (включая, но не ограничиваясь: активная язвенная болезнь желудка, тяжелая гипертензия, тяжелая гипокалиемия, глаукома и т.д.).
• Применение сильных ингибиторов CYP3A4 в течение 14 дней до рандомизации.
• Анамнез гиперчувствительности к любому компоненту исследуемого препарата(ов) или любому известному вспомогательному веществу.
• Сдавление спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), определяемые как нелеченные или симптомные, или требующие применения кортикостероидов или противосудорожных средств для контроля связанных симптомов. Участники имеют право на участие, если они были клинически стабильны >4 недель после лечения метастазов в головной мозг без необходимости применения кортикостероидов или противосудорожных средств и восстановились от острых токсичностей лучевой терапии. Полная краниальная лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия должны быть завершены как минимум за 2 недели до включения в исследование.
• Активное злокачественное новообразование в течение 3 лет до рандомизации, за исключением исследуемого в данном испытании рака молочной железы и любых локально излечимых опухолей, прошедших радикальное лечение (например, удаленный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома in situ шейки матки или молочной железы, ранний рак щитовидной железы и т.д.).

• Неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

  1. Застойная сердечная недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или аритмия, вызывающая гемодинамическую нестабильность, в течение 6 месяцев до рандомизации;
  2. Первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неклассифицированная кардиомиопатия);
  3. Анамнез клинически значимого удлинения интервала QT, или QTcF (рассчитанный по формуле Фридеричи) >480 мс во время скрининга;
  4. Артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев до рандомизации, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
  5. Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.).
• Анамнез (неинфекционной) интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/неинфекционного пневмонита, требующего лечения стероидами, текущая ИБЛ/неинфекционный пневмонит, или подозрение на ИБЛ/неинфекционный пневмонит, которое не может быть исключено при визуализации во время скрининга.
• Клинически значимые специфические легочные сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь любыми основными легочными заболеваниями в течение 3 месяцев до включения в исследование (например, тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, рестриктивная болезнь легких, умеренный или большой плевральный выпот и т.д.).
• Предшествующая пневмонэктомия.
• Любое документированное аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.).
• Анамнез иммунодефицита, такого как врожденный иммунодефицит, трансплантация органов и т.д.

• Неконтролируемая активная инфекция или заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  1. Активная инфекция HBV или HCV. Участники, у которых во время скрининга положительны HBsAg и/или антитела к HCV, должны пройти тестирование на ДНК HBV и/или РНК HCV. Только участники с ДНК HBV ниже верхней границы нормы и/или отрицательной РНК HCV имеют право на участие;
  2. ВИЧ-инфекция или анамнез СПИДа;
  3. Известный активный туберкулез;
  4. Активный сифилис. Участники с положительным TP-Ab во время скрининга должны пройти тестирование TRUST или RPR; участники, положительные по обоим тестам, исключаются;
  5. Другие активные инфекции или системное применение противомикробных препаратов более 1 недели непрерывно в течение 28 дней до рандомизации.
• Анамнез частичной или полной кишечной непроходимости, воспалительного заболевания кишечника, хронической диареи или желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании (за исключением неинтервенционных исследований или фазы наблюдения интервенционного исследования) или менее 4 недель с момента окончания предыдущего клинического исследования (последняя доза) на момент рандомизации.
• Противопопухолевая терапия, включая лучевую терапию, таргетную терапию, иммунотерапию и другие исследуемые препараты, в течение 28 дней до рандомизации, или применение традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение 14 дней до рандомизации.
• Неконтролируемые выпоты в серозные полости (например, плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот), требующие частого дренирования или медицинского вмешательства в течение 14 дней до рандомизации, или требующие дополнительного вмешательства в течение 2 недель после вмешательства (за исключением цитологического исследования выпота).
• Крупные хирургические вмешательства (например, абдоминальные, торакальные операции; исключая малые процедуры, такие как диагностическая пункция, установка порт-системы или установка желчного стента) в течение 28 дней до рандомизации, или ожидаемая необходимость в крупной операции в период исследования.
• Женщины, кормящие грудью.
• Любое другое состояние, которое может помешать способности участника пройти процедуры исследования, не в интересах участника участвовать или может повлиять на результаты исследования: например, анамнез психических расстройств, злоупотребления наркотиками или веществами, или любое другое клинически значимое заболевание или состояние.