Mosunetuzumab in Combination With Pirtobrutinib in Patients With Relapsed or Refractory Waldenstrom Macroglobulinemia (MPOWER) (MPOWER)

入选标准：

• 年龄 ≥ 18 岁，明确诊断为 WM 且有可测量疾病定义的受试者
• 能够遵守研究方案的受试者。

• 患有复发或难治性 WM 且至少接受过一线治疗的受试者。

  • 必须曾接受过共价 BTK 抑制剂治疗或拒绝接受此类治疗。
  • 如果自体干细胞移植在治疗前 ≥ 100 天完成，则允许既往接受过该治疗。
  • 既往不允许接受异基因移植。
• 根据第二届 WM35 国际研讨会，受试者必须有治疗指征

• ECOG 体能状态 ≤ 2

  • 器官功能充分定义为：

  • 血液学：

    • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1000/mm³，无需 G-CSF 支持，除非有记录的骨髓受累或脾肿大导致细胞减少，此时允许 ANC 为 750 个细胞/mm³（0.75 x 10^9/L）。此外，应无骨髓增生异常或骨髓低增生的证据。
    • 血小板计数 ≥ 75,000 个细胞/mm³（≥ 75 x 10^9/L），无需输血支持，除非有记录的骨髓受累，此时允许血小板计数为 50,000 个细胞/mm³（50 x 10^9/L）。如果因血小板减少而给予输血支持，患者必须对此有反应；对输血支持无反应的患者不符合条件。此外，应无骨髓增生异常或骨髓低增生的证据。
    • 血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL（≥ 85 g/L），无需输血支持，除非有记录的骨髓受累或脾肿大导致细胞减少，此时允许血红蛋白为 7 g/dL（70 g/L）。如果因贫血而给予输血支持，患者必须对此有反应；对输血支持无反应的患者不符合条件。此外，应无骨髓增生异常或骨髓低增生的证据。
    • 凝血：活化部分凝血活酶时间（aPTT）或部分凝血活酶时间（PTT）和凝血酶原时间（PT）或（国际标准化比值（INR）不大于 1.5 x ULN。

  • 肝脏：

    • 总胆红素 ≤ 1.5 倍机构正常值上限（ULN），或 ≤ 3 x ULN（有肝脏受累和/或吉尔伯特病记录）
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 机构 ULN
    • 有肝转移的参与者允许在 AST 和 ALT 水平 ≤ 5 x ULN 时入组。

  • 肾脏：

    • 通过 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。

• 参与者必须遵守以下性别和避孕/屏障要求：

  • 如果参与者有生育能力，则妊娠试验必须为阴性
  • 对于无生育能力的参与者：绝经后状态定义为在没有其他医学原因的情况下停经 12 个月。以下年龄特定要求适用：

  • < 50 岁：

    • 停用外源性激素治疗后闭经 ≥ 12 个月；以及

    • 黄体生成素和卵泡刺激素水平处于该机构绝经后范围内

      -- ≥ 50 岁：

    • 停用所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或以上；或
    • 曾因放疗诱发绝经，末次月经 > 1 年前；或
    • 曾因化疗诱发绝经，末次月经 > 1 年前
    • 黄体生成素和卵泡刺激素水平处于该机构绝经后范围内
  • 有生育能力的参与者和与有生育能力的伴侣有性生活的参与者必须同意使用高效避孕方法并遵守哺乳要求，如第 5.4.1 和 5.4.2 节所述。
• 能够吞咽口服片剂。
• 既往任何肿瘤治疗（例如，既往手术、放疗或其他抗肿瘤治疗）的临床显著不良反应必须已恢复至 1 级或经研究者判断已临床稳定。
• 受试者或其法定代表能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 惰性疾病转化为 DLBCL 的病史
• 活动性或中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜浸润病史
• 既往接受过非共价 BTK 抑制剂治疗
• 既往接受过 CD20 定向双特异性抗体治疗
• 正在接受其他研究药物。

• 在研究治疗首次给药前 4 周内接种活病毒、减毒疫苗，或预期研究中需要接种此类减毒活疫苗

  • 接受研究治疗期间或最后一次给药后直至 B 细胞恢复至正常范围，患者不得接种减毒活疫苗（例如 FluMist®）。
  • 仅应在流感季节接种灭活流感疫苗。
  • 经批准的 2019 冠状病毒病（COVID-19）疫苗（信使 RNA [mRNA]、灭活病毒和复制缺陷性病毒载体疫苗）是允许的，因为它们不被视为活疫苗。

• 在 mosunetuzumab 首次给药前 2 周内接受全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物），但皮质类固醇治疗 ≤ 10 mg/天泼尼松或等效剂量的除外

  • 接受了急性、低剂量全身免疫抑制药物（例如，单剂量地塞米松用于恶心或 B 症状）的患者，如果研究者认为适当，可以入组研究。
  • 允许使用吸入性皮质类固醇。
  • 允许使用盐皮质激素控制直立性低血压。
  • 允许使用生理剂量的皮质类固醇控制肾上腺功能不全。
• 实体器官移植病史
• 对人源化、嵌合或鼠源单克隆抗体（MAbs）有严重过敏或过敏性反应史，或已知对鼠源产品敏感或过敏
• 已知活动性细菌、病毒（包括 SARS-CoV-2）、真菌或其他感染，或在周期 1 第 1 天前 4 周内任何需要使用静脉抗生素治疗的重大感染事件
• 已知或疑似慢性活动性 Epstein-Barr 病毒（EBV）感染
• 已知或疑似巨噬细胞活化综合征（MAS）/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）病史
• 确诊的进行性多灶性白质脑病（PML）病史

• 当前或既往中枢神经系统疾病史，如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病

  • 既往有中风病史但在过去 1 年内未发生过中风或短暂性脑缺血发作、且研究者判断无显著残留神经功能缺损的患者可以入组。
  • 既往有癫痫病史但在过去 1 年内未使用任何抗癫痫药物且无癫痫发作的患者可以入组。
• 临床显著的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收的疾病
• 出血体质病史
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过大手术，或参与者尚未从大手术中完全恢复。
• 诊断为另一种恶性肿瘤且研究者认为可能对参与者的安全性或参与研究的能力产生负面影响。

• 当前存在不受控制、有临床意义的并发疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常。
    • 研究治疗首次给药前 6 个月内发生的不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征。
    • 研究治疗首次给药前 6 个月内心肌梗死病史
    • QTc 延长定义为 QTcF > 470 ms。
  • 可根据研究者判断尝试纠正疑似药物引起的 QTcF 延长，但需确保临床安全，可通过停用致病药物或换用另一种已知不涉及 QTcF 延长的药物。
  • 允许基于束支传导阻滞（BBB）的校正。

  • 注意：使用起搏器的患者在没有因使用起搏器而出现昏厥或临床相关心律失常的情况下，可以入组

    ---左侧射血分数 < 40%（研究治疗首次给药前 12 个月内）。

  • 根据研究者判断，任何其他因安全问题或依从临床研究程序（例如感染/炎症、肠梗阻、社会/心理问题等）而认为参与者不适合参加临床研究的状况
• 存在其他临床意义上未控制的状况或其他有临床意义的活动性疾病过程，研究者认为可能给患者参与研究带来风险。
• 已知 HIV 感染。

• 有临床意义的肝病史，包括病毒性或其他肝炎，或肝硬化

  注：既往或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙肝核心抗体 [抗-HBc] 且 HBsAg 阴性）的参与者符合条件。抗-HBc 阳性且 HBV DNA 阴性的参与者应接受预防性核苷（酸）类似物治疗，以防止再激活，并定期进行 HBV DNA PCR 监测。丙型肝炎（HCV）抗体阳性的参与者只有当聚合酶链反应检测 HCV RNA 阴性时才能入组。

• 已知活动性巨细胞病毒（CMV）感染。

• 自身免疫性疾病病史，包括但不限于心肌炎、肺炎、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎

  • 有远期自身免疫性疾病史或疾病控制良好、且停用免疫抑制治疗 12 个月以上的患者，如果研究者判断安全，可能符合入组条件。
  • 有自身免疫相关性甲状腺功能减退病史且使用稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者符合条件。
  • 使用胰岛素方案控制良好的 1 型糖尿病患者符合研究条件。
  • 有疾病相关的免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性溶血性贫血病史的患者可能符合条件。

  • 只有皮肤表现的湿疹、银屑病、单纯性苔藓或白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者）在满足以下所有条件时符合研究条件：

    • 皮疹覆盖体表面积 ≤ 10%
    • 疾病在基线时控制良好，仅需低效局部皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、维A酸类药物、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效口服皮质类固醇的潜在疾病急性加重。
• 入组前 7 天内 SARS-CoV-2 检测阳性
• 筛选前 12 个月内有药物滥用史
• 可能损害参与者理解参与者信息、提出知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医疗、精神、认知或其他状况。
• 已知既往对研究产品或任何配方成分严重过敏（CTCAE v 6.0 级别 ≥ 3）。
• 正在服用第 7.4.10 节所述的禁用药物的参与者。

• 受试者曾接受以下标准或研究性抗癌治疗：

  • 周期 1 第 1 天前 60 天内曾接受嵌合抗原受体 T 细胞治疗。
  • 周期 1 第 1 天前 12 周内曾接受放射免疫偶联物治疗。
  • 在首次 mosunetuzumab 给药前 4 周内曾接受单克隆抗体、化疗或抗体-药物偶联物治疗。
  • 在研究治疗首次给药前 4 周或 5 个药物半衰期（以较短者为准）内接受任何抗癌药物（研究性或非研究性）。

  • 放疗

    • 局部放疗 14 天
    • 既往放射性同位素治疗 6 周
    • 全盆腔照射或全身照射 12 周