Mosunetutsumabi yhdistelmässä pirtobrutinibin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen Waldenströmin makroglobulinemia (MPOWER) (MPOWER)

Sisällyttämiskriteerit:<\/p>

• Koehenkilöt, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ja joilla on dokumentoitu WM-diagnoosi, johon liittyy mitattavissa olevan taudin määritelmä<\/li>
• Koehenkilöt, jotka pystyvät noudattamaan tutkimusprotokollaa.<\/li>

• Koehenkilöt, joilla on uusiutunut tai refraktorinen WM ja jotka ovat saaneet vähintään yhden aikaisemman hoitolinjan.<\/p>

  • Täytyy olla saanut aikaisempaa hoitoa kovalenttisella BTK-estäjällä tai kieltäydyttävä tällaisesta hoidosta.<\/li>
  • Aikaisempi autologinen kantasolusiirto on sallittu, jos se on suoritettu ≥ 100 päivää ennen hoitoa.<\/li>
  • Aikaisemmat allogeeniset siirrot eivät ole sallittuja.<\/li><\/ul><\/li>
  • Koehenkilöillä täytyy olla hoitoaihe toisen kansainvälisen WM35-työpajan mukaan<\/li>

  • ECOG-suorituskykyluokka ≤ 2<\/p>

    • Riittävä elinten toiminta seuraavasti määriteltynä:<\/li>

    • Hematologinen:<\/p>

      • Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1000\/mm3 riippumatta G-CSF-tuesta, ellei ole dokumentoitua luuydinosallisuutta tai splenomegaliaa, johon liittyy sytopenia, jolloin ANC 750 solua\/mm3 (0,75 x 10^9\/L) on sallittu. Lisäksi ei saa olla merkkejä myelodysplasiasta tai hypoplastisesta luuytimestä.<\/li>
      • Verihiutalemäärä ≥ 75 000 solua\/mm3 (≥ 75 x 10^9\/L) riippumatta verensiirtotuesta, ellei ole dokumentoitua luuydinosallisuutta, jolloin verihiutalemäärä 50 000 solua\/mm3 (50 x 10^9\/L) on sallittu. Potilaiden täytyy reagoida verensiirtotukeen, jos sitä annetaan trombosytopenian vuoksi, eivätkä verensiirtotukeen reagoimattomat potilaat ole kelvollisia. Lisäksi ei saa olla merkkejä myelodysplasiasta tai hypoplastisesta luuytimestä.<\/li>
      • Hemoglobiini ≥ 8,5 g\/dL (≥ 85 g\/L) riippumatta verensiirtotuesta, ellei ole dokumentoitua luuydinosallisuutta tai splenomegaliaa, johon liittyy sytopenia, jolloin hemoglobiini 7 g\/dL (70 g\/L) on sallittu. Potilaiden täytyy reagoida verensiirtotukeen, jos sitä annetaan anemian vuoksi, eivätkä verensiirtotukeen reagoimattomat potilaat ole kelvollisia. Lisäksi ei saa olla merkkejä myelodysplasiasta tai hypoplastisesta luuytimestä.<\/li>
      • Hyytyminen: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ja protrombiiniaika (PT) tai (kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) enintään 1,5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

      • Maksa:<\/p>

        • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN, jos maksan osallisuus ja\/tai Gilbertin tauti on dokumentoitu<\/li>
        • AST(SGOT)\/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN<\/li>
        • Osallistujat, joilla on maksametastaaseja, voidaan ottaa mukaan, jos AST- ja ALT-tasot ≤ 5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

        • Munuaiset:<\/p>

          • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml\/min Cockcroft-Gault-kaavalla.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

          • Osallistujien on noudatettava seuraavia sukupuoli- ja ehkäisy\/estevaatimuksia:<\/p>

            • Jos osallistuja on hedelmällisessä iässä, hänellä on oltava negatiivinen raskaustesti<\/li>
            • Osallistujat, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä: Postmenopausaalinen tila määritellään amenorreaksi 12 kuukauden ajan ilman muuta lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset koskevat:<\/li>

            • < 50-vuotiaat:<\/p>

              • Amenorrea ≥ 12 kuukautta eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; ja<\/li>

              • Luteinisoiva hormoni ja follikkelia stimuloiva hormoni postmenopausaalisella tasolla laitoksen mukaan<\/p>

                --≥ 50-vuotiaat:<\/p><\/li>

              • Amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; tai<\/li>
              • Säteilyn aiheuttama vaihdevuodet, viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten; tai<\/li>
              • Kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet, viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten<\/li>
              • Luteinisoiva hormoni ja follikkelia stimuloiva hormoni postmenopausaalisella tasolla laitoksen mukaan<\/li><\/ul><\/li>
              • Hedelmällisessä iässä olevien osallistujien ja hedelmällisessä iässä olevan seksikumppanin kanssa olevien osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja noudattamaan imetysvaatimuksia, kuten kohdissa 5.4.1 ja 5.4.2 kuvataan.<\/li><\/ul><\/li>
              • Pystyy nielemään oraalisia tabletteja.<\/li>
              • Kliinisesti merkittävien haittavaikutusten, jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta onkologisesta hoidosta (esim. aikaisempi leikkaus, sädehoito tai muu antineoplastinen hoito), on täytynyt toipua asteeseen 1, tai tutkija on määrittänyt ne kliinisesti vakaiksi.<\/li>
              • Koehenkilö tai hänen laillinen edustajansa pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja on halukas allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka noudattaa liittovaltion ja laitoksen ohjeita.<\/li><\/ul>

                Poissulkemiskriteerit:<\/p>

                • Aiempi indolenttisen taudin transformaatio DLBCL:ksi<\/li>
                • Aktiivinen tai aiempi keskushermoston lymfooma tai leptomeningeaalinen infiltraatio<\/li>
                • Aikaisempi hoito ei-kovalenttisella BTK-estäjällä<\/li>
                • Aikaisempi hoito CD20:een kohdistuvalla bispesifisellä vasta-ainehoidolla<\/li>
                • Muiden tutkimuslääkkeiden saaminen.<\/li>

                • Elävän, heikennetyn rokotteen saaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta tai odotus, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana<\/p>

                  • Potilaat eivät saa saada eläviä, heikennettyjä rokotteita (esim. FluMist®) tutkimushoidon aikana tai viimeisen annoksen jälkeen, kunnes B-solut ovat palautuneet normaalille tasolle.<\/li>
                  • Inaktivoitu influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana.<\/li>
                  • Hyväksytty koronavirustauti 2019 (COVID-19) -rokote (lähetti-RNA [mRNA], inaktivoitu virus ja replikaatiopuutteinen virusvektorirokote) on sallittu, koska niitä ei pidetä elävinä rokotteina.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijätekijän estäjät) saaminen, lukuun ottamatta kortikosteroidihoitoa ≤ 10 mg\/vrk prednisonia tai vastaavaa 2 viikon sisällä ennen mosunetutsumabin ensimmäistä annosta<\/p>

                    • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pienen annoksen systeemistä immunosuppressiivista lääkettä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin tai B-oireisiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos tutkija pitää sitä sopivana.<\/li>
                    • Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.<\/li>
                    • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoitoon on sallittua.<\/li>
                    • Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon on sallittua.<\/li><\/ul><\/li>
                    • Aiempi kiinteän elimen siirto<\/li>
                    • Aiempi vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio humanisoiduille, kimeerisille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille (MAb) tai tunnettu herkkyys tai allergia hiirituotteille<\/li>
                    • Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus- (mukaan lukien SARS-CoV-2), sieni- tai muu infektio tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii hoitoa IV-antibiooteilla 4 viikon sisällä syklin 1 päivästä 1<\/li>
                    • Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virus (EBV) -infektio<\/li>
                    • Tunnettu tai epäilty aiempi makrofagien aktivaatio-oireyhtymä (MAS) \/ hemofagosyyttinen lymfohistiotsytoosi (HLH)<\/li>
                    • Aiempi vahvistettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)<\/li>

                    • Tämänhetkinen tai aiempi keskushermoston sairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermorappeumasairaus<\/p>

                      • Potilaat, joilla on aiempi aivohalvaus, joilla ei ole ollut aivohalvausta tai ohimenevää aivoverenkiertohäiriötä viimeisen 1 vuoden aikana ja joilla ei ole merkittäviä jäljellä olevia neurologisia puutteita tutkijan arvion mukaan, sallitaan.<\/li>
                      • Potilaat, joilla on aiempi epilepsia, joilla ei ole ollut kohtauksia viimeisen 1 vuoden aikana eivätkä saa antiepileptisiä lääkkeitä, sallitaan.<\/li><\/ul><\/li>
                      • Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriöoireyhtymä tai muut tilat, jotka todennäköisesti vaikuttavat tutkimuslääkkeen maha-suolikanavan imeytymiseen<\/li>
                      • Verenvuototaipumus historiassa<\/li>
                      • Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloitusta tai osallistuja ei ole täysin toipunut suuresta leikkauksesta.<\/li>
                      • Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi, joka tutkijan mielestä todennäköisesti vaikuttaa kielteisesti osallistujan turvallisuuteen tai kykyyn osallistua tutkimukseen.<\/li>

                      • Tämänhetkinen näyttö kontrolloimattomasta, merkittävästä samanaikaisesta sairaudesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat tilat:<\/p>

                        • Sydän- ja verisuonisairaudet:<\/p>

                          • Congestive heart failure New York Heart Association Class III or IV, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.<\/li>
                          • Epästabiili angina pectoris tai akuutti koronaarioireyhtymä 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.<\/li>
                          • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta<\/li>
                          • QTc-ajan piteneminen määriteltynä QTcF > 470 ms.<\/li><\/ul><\/li>
                          • Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pitenemisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla aiheuttava lääke tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jota ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pitenemiseen.<\/li>
                          • Korjaus taustalla olevalle haara-kimppu-katkokselle (BBB) sallittu.<\/li>

                          • Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole ollut pyörtymiskohtauksia tai kliinisesti merkityksellisiä rytmihäiriöitä sydämentahdistinta käytettäessä<\/p>

                            ---Vasemman kammion ejektiofraktio < 40% 12 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.<\/p><\/li>

                          • Kaikki muut tilat, jotka tutkijan arvion mukaan vasta-aiheistaisivat osallistujan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi (esim. infektio\/tulehdus, suolitukos, sosiaaliset\/psykologiset ongelmat jne.)<\/li><\/ul><\/li>
                          • Näyttö muista kliinisesti merkittävistä kontrolloimattomista tiloista tai muusta kliinisesti merkittävästä aktiivisesta sairausprosessista, joka tutkijan mielestä todennäköisesti aiheuttaa riskin potilaan osallistumiselle.<\/li>
                          • Tunnettu HIV-infektio.<\/li>

                          • Kliinisesti merkittävä maksasairauden historia, mukaan lukien virushepatiitti tai muu hepatiitti, tai kirroosi<\/p>

                            --Huomautus: Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Osallistujat, joilla on positiivinen anti-HBc ja negatiivinen HBV-DNA, tulee saada profylaktista nukleo(t)idianalogihoitoa estääkseen reaktivoitumisen, ja HBV-DNA:n PCR-seurantaa tulee tehdä sarjana. Osallistujat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.<\/p><\/li>

                          • Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio.<\/li>

                          • Autoimmuunisairauden historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antiphospholipid-oireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti<\/p>

                            • Potilaat, joilla on kaukainen historia tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuunisairaus ja joilla on ollut immunosuppressiivisesta hoidosta vapaa jakso 12 kuukautta, voivat olla kelvollisia, jos tutkija arvioi sen turvalliseksi.<\/li>
                            • Potilaat, joilla on aiempi autoimmuunivälitteinen kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ovat kelvollisia.<\/li>
                            • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetesta insuliiniohjelmalla, ovat kelvollisia tutkimukseen.<\/li>
                            • Potilaat, joilla on aiempi taudista johtuva immuunitrombosytopeeninen purppura tai autoimmuunihemolyyttinen anemia, voivat olla kelvollisia.<\/li>

                            • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, jossa on vain iho-oireita (esim. potilaat, joilla on psoriaattinen niveltulehdus, suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen, jos seuraavat ehdot täyttyvät:<\/p>

                              • Ihottuman tulee peittää 10% kehon pinta-alasta<\/li>
                              • Tauti on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain vahvuudeltaan heikkoja paikallisia kortikosteroideja<\/li>
                              • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaatisivat psoraleenin ja ultravioletti A -säteilyn, metotreksaatin, retinoidien, biologisten lääkkeiden, suun kautta otettavien kalsineuriinin estäjien tai suuriannoksisten suun kautta otettavien kortikosteroidien käyttöä, ei ole esiintynyt edellisen 12 kuukauden aikana.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
                              • Positiivinen SARS-CoV-2-testi 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista<\/li>
                              • Päihteiden väärinkäyttö 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa<\/li>
                              • Lääketieteelliset, psyykkiset, kognitiiviset tai muut olosuhteet, jotka voivat vaarantaa osallistujan kyvyn ymmärtää osallistujatietoja, antaa tietoinen suostumus, noudattaa tutkimusprotokollaa tai suorittaa tutkimus loppuun.<\/li>
                              • Tunnettu aikaisempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen valmisteen aineosalle (CTCAE v 6.0 Grade ≥ 3).<\/li>
                              • Osallistujat, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä kohdassa 7.4.10 kuvatulla tavalla.<\/li>

                              • Koehenkilö on saanut aiemmin tavanomaista tai tutkimuksellista syöpähoitoa alla määritellyllä tavalla:<\/p>

                                • Kimeerisen antigeenireseptorin T-soluhoito 60 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1.<\/li>
                                • Radioimmunokonjugaatti 12 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.<\/li>
                                • Aikaisempi hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla, kemoterapialla tai vasta-ainelääkekonjugaateilla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä mosunetutsumabin antoa.<\/li>
                                • Hoito millä tahansa syöpälääkkeellä (tutkimuksellisella tai muulla) 4 viikon sisällä tai 5 puoliintumisajan sisällä lääkkeestä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.<\/li>

                                • Sädehoito<\/p>

                                  • 14 päivää paikallisesta sädehoidosta<\/li>
                                  • 6 viikkoa aikaisemmasta radioisotooppihoidosta<\/li>
                                  • 12 viikkoa 50%:n lantion tai koko kehon sädehoidosta<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul>