Mosunetuzumab em Combinação com Pirtobrutinib em Pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom Recidivante ou Refratária (MPOWER) (MPOWER)

Critérios de Inclusão:

• Indivíduos com idade ≥ 18 anos com diagnóstico documentado de MW com definição de doença mensurável
• Indivíduos capazes de cumprir o protocolo do estudo.

• Indivíduos com MW recidivante ou refratária que receberam pelo menos uma linha prévia de terapia.

  • Devem ter recebido tratamento prévio com inibidor de BTK covalente ou ter recusado esse tratamento.
  • Transplante autólogo de células estaminais prévio é permitido se realizado ≥ 100 dias antes do tratamento.
  • Transplantes alogénicos prévios não são permitidos.
• Os indivíduos devem ter indicação para tratamento de acordo com o 2º International Workshop on WM35

• Estado de Desempenho ECOG ≤ 2

  • Função orgânica adequada definida como:

  • Hematológica:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm3 independente do suporte com G-CSF, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia resultante, caso em que uma CAN de 750 células/mm3 (0,75 x 10^9/L) é permitida. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 células/mm3 (≥ 75 x 10^9/L) independente de suporte transfusional, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que a contagem de plaquetas de 50.000 células/mm3 (50 x 10^9/L) é permitida. Os doentes devem ser responsivos ao suporte transfusional se administrado para trombocitopenia e os doentes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasiaou medula óssea hipoplásica.
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (≥ 85 g/L) independente de suporte transfusional, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia resultante, caso em que a hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L) é permitida. Os doentes devem ser responsivos ao suporte transfusional se administrado para anemia e os doentes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica.
    • Coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou (razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x LSN.

  • Hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x o limite superior normal institucional (LSN) ou ≤ 3 x LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
    • Os participantes com metástases hepáticas serão autorizados a inscrever-se com níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault.

• Os participantes devem cumprir os seguintes requisitos de sexo e contraceção/barreira:

  • Se a participante tiver potencial para engravidar, deve ter um teste de gravidez negativo
  • Para participantes sem potencial para engravidar: O estado pós-menopausa será definido como amenorreia por 12 meses sem causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos para a idade aplicam-se:

  • < 50 anos de idade:

    • Amenorreia por ≥ 12 meses após a cessação de tratamentos hormonais exógenos; e

    • Níveis de hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante na gama pós-menopausa para a instituição

      --≥ 50 anos de idade:

    • Amenorreia por 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou
    • Menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás; ou
    • Menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás
    • Níveis de hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante na gama pós-menopausa para a instituição
  • Os participantes com potencial para engravidar e os participantes com parceiro sexual com potencial para engravidar devem concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz e cumprir os requisitos de lactação conforme descrito nas Secções 5.4.1 e 5.4.2.
• Capaz de engolir comprimidos orais.
• Os efeitos adversos clinicamente significativos de qualquer tratamento oncológico prévio (e.g., cirurgia, radioterapia, ou outra terapêutica antineoplásica) devem ter recuperado para grau 1 ou ser considerados clinicamente estáveis pelo Investigador.
• O sujeito ou o seu representante legal é capaz de fornecer consentimento informado e está disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critérios de Exclusão:

• Historial de transformação de doença indolente para DLBCL
• Linfoma do SNC ativo ou historial de linfoma do SNC ou infiltração leptomeníngea
• Tratamento prévio com um inibidor de BTK não covalente
• Tratamento prévio com terapêutica de anticorpo biespecífico dirigido a CD20
• Receber outros agentes de investigação.

• Receção de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou previsão de que tal vacina viva atenuada seja necessária durante o estudo

  • Os doentes não devem receber vacinas vivas atenuadas (e.g., FluMist®) enquanto recebem tratamento do estudo ou após a última dose até à recuperação das células B para os intervalos normais.
  • A vacina inativada contra a gripe só deve ser administrada durante a época gripal.
  • É permitida uma vacina aprovada contra a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) (RNA mensageiro [mRNA], vírus inativado e vacinas de vetor viral com deficiência de replicação), uma vez que não são consideradas vacinas vivas.

• Receção de medicações imunossupressoras sistémicas (incluindo, mas não limitado a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral) com exceção do tratamento com corticosteroides ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente nas 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumab

  • Os doentes que receberam medicações imunossupressoras sistémicas agudas, de baixa dose (e.g., dose única de dexametasona para náuseas ou sintomas B) podem ser inscritos no estudo se considerado apropriado pelo investigador.
  • É permitido o uso de corticosteroides inalados.
  • É permitido o uso de mineralocorticoides para tratamento de hipotensão ortostática.
  • É permitido o uso dedoses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de insuficiência adrenal.
• Historial de transplante de órgão sólido
• Historial de reação alérgica grave ou anafilática a anticorpos monoclonais (MAbs) humanizados, quiméricos ou murinos ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos
• Infeção bacteriana, viral (incluindo SARS-CoV-2), fúngica ou outra ativa conhecida, ou qualquer episódio major de infeção que requeira tratamento com antibióticos IV nas 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Infeção por vírus Epstein-Barr (EBV) ativo crónico conhecida ou suspeita
• Síndrome de ativação macrófaga (MAS)/linfocitose hemofagocítica (HLH) conhecida ou suspeita
• Historial de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) confirmada

• Doença do SNC atual ou passada, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa

  • Os doentes com historial de acidente vascular cerebral que não tenham tido um acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório no último ano e que não tenham défices neurológicos residuais significativos, no julgamento do investigador, são permitidos.
  • Os doentes com historial de epilepsia que não tenham tido convulsões no último ano sem estar a receber medicação antiepilética são permitidos.
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativaou outras condições suscetíveis de afetar a absorção gastrointestinal do fármaco do estudo
• Historial de diátese hemorrágica
• Cirurgia major 4 semanas antes de iniciar a terapêutica do estudo ou o participante não recuperou totalmente de cirurgia major.
• Diagnóstico de outra neoplasia maligna que, na opinião do Investigador, seja suscetível de impactar negativamente a segurança do participante ou a capacidade de participar no estudo.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa não controlada, incluindo, mas não limitado a, as seguintes condições:

  • Doenças cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves.
    • Angina instável ou síndrome coronária aguda nos 6 meses antes da primeira dose da terapêutica do estudo.
    • Historial de enfarte do miocárdio nos 6 meses antes da primeira dose da terapêutica do estudo
    • Prolongamento do QTc definido como QTcF > 470 ms.
  • A correção do prolongamento do QTcF suspeito de ser induzido por fármacos pode ser tentada a critério do investigador e apenas se clinicamente seguro, com a descontinuação do fármaco ofensor ou mudança para outro fármaco não conhecido por estar associado a prolongamento do QTcF.
  • A correção para bloqueio de ramo (BBB) subjacente é permitida.

  • Nota: Os doentes com pacemakers são elegíveis se não tiverem historial de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do pacemaker

    ---Fração de ejeção ventricular esquerda < 40% nos 12 meses antes da primeira dose da terapêutica do estudo.

  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contraindique a participação do participante no estudo clínico devido a preocupações de segurança ou cumprimento dos procedimentos do estudo clínico (e.g., infeção/inflamação, obstrução intestinal, questões sociais/psicológicas, etc.)
• Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas ou outro processo de doença ativa clinicamente significativo que, na opinião do investigador, seja suscetível de representar um risco para a participação do doente.
• Infeção por VIH conhecida.

• Historial clinicamente significativo de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose

  --Nota: Os participantes com infeção por VHB passada ou resolvida (definida pela presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes com anti-HBc positivo e ADN do VHB negativo devem receber terapêutica profilática com (nucleo)side análogo para prevenir a reativação com monitorização seriada por PCR do ADN do VHB. Os participantes positivos para o anticorpo da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ARN do VHC.

• Infeção ativa por citomegalovírus (CMV)conhecida.

• Historial de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada a síndrome antifosfolípido, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Os doentes com historial remoto de doença autoimune bem controlada, com intervalo livre de tratamento com terapêutica imunossupressora por 12 meses, podem ser elegíveis para inscrição se julgado seguro pelo investigador.
  • Os doentes com historial de hipotiroidismo autoimune relacionado com dose estável de hormona de substituição da tiróide são elegíveis.
  • Os doentes com diabetes mellitus tipo 1 controlada que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Os doentes com historial de púrpura trombocitopénica imune relacionada com a doença, ou anemia hemolíticaautoimune podem ser elegíveis.

  • Os doentes com eczema, psoríase, líquen simples crónico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (e.g., doentes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam cumpridas:

    • A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requerem psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores da calcineurina orais ou corticosteroides orais de alta potência nos 12 meses anteriores.
• Teste SARS-CoV-2 positivo nos 7 dias anteriores à inscrição
• Abuso de substâncias nos 12 meses anteriores ao rastreio
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do participante em entender a informação ao participante, dar o consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo o u completar o estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto em investigação ou a qualquer componente das suas formulações (CTCAE v 6.0 Grau ≥ 3).
• Um peda doentes a tomar medicações proibidas conforme descrito na Secção 7.4.10.

• O sujeito recebeu terapêutica anticancerígena padrão ou experimental prévia conforme especificado abaixo:

  • Terapêutica com células T de recetor de antigénio quimérico nos 60 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
  • Radioimunoconjugado nas 12 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
  • Tratamento prévio com anticorpos monoclonais, quimioterapia ou conjugados anticorpo-fármaco nas 4 semanas antes da primeira administração de mosunetuzumab.
  • Tratamento com qualquer agente anticancerígeno (experimental ou outro) nas 4 semanas ou 5 meias-vidas do fármaco, o que for menor, antes da primeira dose do tratamento do estuvo.

  • Radioterapia

    • 14 dias para radioterapia local
    • 6 semanas para terapêutica com radioisótopo prévia
    • 12 semanas para 50% de irradiação pélvica ou corporal total