Mosunetuzumab kombinációban Pirtobrutinibbel relapszusos vagy refrakter Waldenstrom makroglobulinémiában szenvedő betegeknél (MPOWER) (MPOWER)

Bevételi kritériumok:

• ≥ 18 éves alanyok, akiknél dokumentált WM diagnózis áll fenn, a mérhető betegség definíciójával
• Olyan alanyok, akik képesek betartani a vizsgálati protokollt.

• Relapszusban vagy refrakter WM-ben szenvedő alanyok, akik legalább egy előző kezelési vonalat kaptak.

  • Korábban kovalens BTK-gátló kezelésben kellett részesülniük, vagy el kellett utasítaniuk azt.
  • Előzetes autológ őssejt-transzplantáció megengedett, ha ≥ 100 nappal a kezelés előtt befejeződött.
  • Előzetes allogén transzplantációk nem megengedettek.
• Az alanyoknak a 2. Nemzetközi WM Műhely szerinti kezelési indikációval kell rendelkezniük35

• ECOG teljesítményállapot ≤ 2

  • Megfelelő szervműködés, az alábbiak szerint definiálva:

  • Hematológiai:

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mm3 G-CSF támogatás nélkül, kivéve, ha dokumentált csontvelő-érintettség vagy splenomegalia áll fenn, következményes citopéniával, ekkor 750 sejt/mm3 (0,75 x 10^9/l) ANC megengedett. Emellett nem lehet bizonyíték myelodysplasia vagy hypoplasztikus csontvelő jelenlétére.
    • Thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mm3 (≥ 75 x 10^9/l) transzfúziós támogatás nélkül, kivéve, ha dokumentált csontvelő-érintettség áll fenn, ekkor 50 000 sejt/mm3 (50 x 10^9/l) thrombocytaszám megengedett. A betegeknek reagálniuk kell a transzfúziós támogatásra, ha azt thrombocytopenia miatt adják; a transzfúzióra refrakter betegek nem jogosultak. Emellett nem lehet bizonyíték myelodysplasia vagy hypoplasztikus csontvelő jelenlétére.
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (≥ 85 g/l) transzfúziós támogatás nélkül, kivéve, ha dokumentált csontvelő-érintettség vagy splenomegalia áll fenn, következményes citopéniával, ekkor 7 g/dl (70 g/l) hemoglobin megengedett. A betegeknek reagálniuk kell a transzfúziós támogatásra, ha azt anaemia miatt adják; a transzfúzióra refrakter betegek nem jogosultak. Emellett nem lehet bizonyíték myelodysplasia vagy hypoplasztikus csontvelő jelenlétére.
    • Koaguláció: Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) és protrombin idő (PT) vagy (nemzetközi normalizált ráta (INR) ≤ 1,5 x ULN.

  • Máj:

    • Összbilirubin ≤ 1,5-szerese a intézményi felső határértéknek (ULN) vagy ≤ 3 x ULN dokumentált májérintettség és/vagy Gilbert-kór esetén
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × intézményi ULN
    • Májmetasztázisban szenvedő résztvevők AST és ALT szintje ≤ 5 x ULN esetén vehetők fel.

  • Vese:

    • Becsült kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján.

• A résztvevőknek be kell tartaniuk a következő nemi és fogamzásgátlási/barrier követelményeket:

  • Ha a résztvevő fogamzóképes korú, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie
  • Nem fogamzóképes korú résztvevők esetén: A posztmenopauzális állapot 12 hónapig tartó amenorrhoeaként definiálható, alternatív orvosi ok nélkül. Az alábbi életkorspecifikus követelmények érvényesek:

  • < 50 éves kor:

    • ≥ 12 hónapos amenorrhoea az exogén hormonális kezelések abbahagyása után; valamint

    • A luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje posztmenopauzális tartományban van az intézmény szerint

      ---≥ 50 éves kor:

    • Amenorrhoea 12 hónapig vagy tovább az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után; vagy
    • Sugárzás által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció >1 éve; vagy
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció >1 éve
    • A luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje posztmenopauzális tartományban van az intézmény szerint
  • A fogamzóképes korú résztvevőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező résztvevőknek vállalniuk kell egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazását és a szoptatással kapcsolatos követelményeket, az 5.4.1. és 5.4.2. szakaszban leírtak szerint.
• Képes szájon át szedhető tabletták lenyelésére.
• Klinikailag jelentős mellékhatások bármely korábbi onkológiai kezelésből (pl. műtét, sugárterápia vagy más antineoplasztikus terápia) 1-es fokozatra helyreálltak, vagy a vizsgáló megítélése szerint klinikailag stabilnak minősülnek.
• Az alany vagy jogi képviselője képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.

Kizárási kritériumok:

• Indolens betegségből DLBCL-be történő transzformáció anamnézisében
• Aktív vagy anamnézisben szereplő CNS limfóma, vagy leptomeningeális infiltráció
• Korábban nem kovalens BTK-gátlóval végzett kezelés
• Korábban CD20-irányított bispecifikus antitest terápia
• Egyéb vizsgálati szerek szedése.

• Élő, attenuált vakcina bevétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül, vagy annak szükségességére vonatkozó várakozás a vizsgálat során

  • A betegek nem kaphatnak élő, attenuált vakcinákat (pl. FluMist®) a vizsgálati kezelés alatt, vagy az utolsó adag után a B-sejtek normál tartományba való visszatéréséig.
  • Inaktivált influenza vakcina csak influenzaszezonban adható.
  • Engedélyezett koronavírus betegség 2019 (COVID-19) vakcina (hírvivő RNS [mRNS], inaktivált vírus és replikációhibás vírusvektor vakcinák) megengedett, mivel ezek nem tekinthetők élő vakcináknak.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan ciklofoszfamid, azatioprin, metotrexát, talidomid és tumor nekrózis faktor elleni szerek) szedése, kivéve a mosunetuzumab első adagja előtti 2 héten belül ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid kezelést

  • Azok a betegek, akik akut, kis dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak (pl. hányingerre vagy B-tünetekre adott egyszeri dexametazon dózis), bevonhatók a vizsgálatba, ha a vizsgáló ezt indokoltnak tartja.
  • Inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett.
  • Mineralokortikoidok használata ortosztatikus hipotenzió kezelésére megengedett.
  • Fiziológiás dózisú kortikoszteroidok alkalmazása mellékvese-elégtelenség kezelésére megengedett.
• Szilárd szervátültetés anamnézisében
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció humanizált, kiméra vagy humán egér monoklonális antitestekkel szemben, vagy ismert érzékenység vagy allergia humán egér termékekre
• Ismert aktív bakteriális, vírusos (beleértve a SARS-CoV-2-t), gombás vagy egyéb fertőzés, vagy bármilyen jelentős, intravénás antibiotikumos kezelést igénylő fertőzéses epizód az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül
• Ismert vagy feltételezett krónikus aktív Epstein-Barr vírus fertőzés
• Ismert vagy feltételezett anamnézisben szereplő makrofág aktivációs szindróma / hemofagocitás limfohisztiocitózis
• Konfirmált progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében

• Jelenlegi vagy korábbi központi idegrendszeri betegség, például stroke, epilepszia, CNS érösszehúzódás vagy neurodegeneratív betegség

  • Azok a betegek, akik stroke-on estek át, de az elmúlt 1 évben nem szenvedtek stroke-ot vagy átmeneti iszkémiás rohamot, és a vizsgáló megítélése szerint nincsenek jelentős reziduális neurológiai deficitek, jogosultak.
  • Azok a betegek, akiknek anamnézisében epilepszia szerepel, de az elmúlt 1 évben rohammentesek voltak anélkül, hogy antiepileptikumokat szedtek volna, jogosultak.
• Klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindróma vagy más, a vizsgálati gyógyszer gyomor-bélrendszeri felszívódását valószínűleg befolyásoló állapot
• Vérzésre való hajlam anamnézisében
• Nagyobb műtét a vizsgálati terápia megkezdése előtt 4 héttel, vagy a résztvevő nem épült fel teljesen a nagyobb műtétből.
• Egy másik rosszindulatú daganat diagnózisa, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg negatívan befolyásolja a résztvevő biztonságát vagy a vizsgálatban való részvételi képességét.

• Jelenlegi bizonyíték kontrollálatlan, jelentős, egyidejűleg fennálló betegségre, beleértve, de nem kizárólagosan a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • New York Heart Association III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Instabil angina vagy akut koronária szindróma a vizsgálati terápia első adagját megelőző 6 hónapon belül.
    • Szívinfarktus anamnézisében a vizsgálati terápia első adagját megelőző 6 hónapon belül
    • QTc-megnyúlás QTcF > 470 ms-ként definiálva.
  • A feltételezett gyógyszer-indukálta QTcF-megnyúlás korrekciója megkísérelhető a vizsgáló belátása szerint, és csak akkor, ha klinikailag biztonságos, akár a károsító gyógyszer elhagyásával, akár egy másik, QTcF-megnyúlás körében nem ismert gyógyszerre váltással.
  • A mögöttes kötegelt elágazás blokk korrekciója megengedett.

  • Megjegyzés: Pacemakerrel rendelkező betegek akkor jogosultak, ha nincs anamnézisükben ájulás vagy klinikailag releváns aritmia a pacemaker használata során.

    ---Bal kamrai ejekciós frakció < 40% a vizsgálati terápia első adagját megelőző 12 hónapon belül.

  • Bármely más olyan állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallttá teszi a résztvevő részvételét a klinikai vizsgálatban, biztonsági aggodalmak vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartásának nehézsége miatt (pl. fertőzés/gyulladás, bélobstrukció, szociális/pszichológiai problémák stb.)
• Egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok) vagy más, klinikailag jelentős aktív betegségfolyamat bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg kockázatot jelent a beteg részvételére.
• Ismert HIV-fertőzés.

• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist, vagy cirrózist

  --Megjegyzés: A lezajlott vagy megoldott HBV-fertőzésben szenvedő résztvevők (hepatitis B core antitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya) alkalmasak. Az anti-HBc-pozitív és HBV-DNS-negatív résztvevőknek profilaktikus nukleozid-analóg terápiát kell kapniuk a reaktiváció megelőzésére, a szérum HBV-DNS PCR-monitorozás mellett. A hepatitis C (HCV) ellenanyagra pozitív résztvevők csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív HCV-RNS-re.

• Ismert aktív citomegalovírus fertőzés.

• Autoimmun betegség anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan a szívizomgyulladást, tüdőgyulladást, myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupusz erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener-granulomatózist, Sjögren-szindrómát, Guillain–Barré-szindrómát, szklerózis múltiplexet, vérzőeresemiát vagy glomerulonephritiszt

  • Azok a betegek, akiknek távoli anamnézisében vagy jól kontrollált autoimmun betegségük van, és 12 hónapig immunszuppresszív terápia nélküli kezelésmentes időszakkal rendelkeznek, jelentkezhetnek a vizsgálatba, ha a vizsgáló biztonságosnak ítéli.
  • Azok a betegek, akiknek stabil dózisú pajzsmirigyhormon-pótlást kapnak autoimmun eredetű hypothyreosis miatt, alkalmasak.
  • A kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinterápiát kapnak, alkalmasak a vizsgálatra.
  • A betegséggel összefüggő immun trombocitopéniás purpurában vagy autoimmun hemolitikus anémiában szenvedő betegek alkalmasak lehetnek.

  • Az atópiás dermatitiszben, pszoriázisban, lichen simplex chronicusban vagy vitiligóban szenvedő betegek, akiknél csak dermatológiai megnyilvánulások vannak (pl. a psoriaticus arthritisben szenvedő betegek kizártak), alkalmasak a vizsgálatra, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • Kiütés a testfelület 10%-át fedi
    • A betegség jól kontrollált az alapvonalon, és csak gyenge hatású helyi kortikoszteroidokat igényel
    • Nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralén plusz UVA-sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy erős hatású orális kortikoszteroidokat igényelt volna az előző 12 hónapban.
• Pozitív SARS-CoV-2 teszt a beiratkozást megelőző 7 napon belül
• Szerhasználat a szűrést megelőző 12 hónapon belül
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb olyan állapotok, amelyek veszélyeztethetik a résztvevő azon képességét, hogy megértse a résztvevői információkat, tájékozott beleegyezést adjon, betartsa a vizsgálati protokollt vagy befejezze a vizsgálatot.
• Ismert, korábbi súlyos túlérzékenységi reakció a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben (CTCAE v 6.0 fokozat ≥ 3).
• A vizsgálatban tiltott gyógyszereket szedő résztvevők, a 7.4.10. szakaszban leírtak szerint.

• Az alany előzetes standard vagy vizsgálati rákellenes terápiában részesült, az alábbiak szerint:

  • Kimerikus antigén receptor T-sejtes terápia a ciklus 1. napját megelőző 60 napon belül.
  • Radioimmunokonjugátum a 1. ciklus előtti 12 héten belül.
  • Monoklonális antitestekkel, kemoterápiával vagy antitest-gyógyszer konjugátummal végzett korábbi kezelés az első mosunetuzumab beadást megelőző 4 héten belül.
  • Bármilyen rákellenes szerrel (akár vizsgálati, akár más) kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül, vagy az adott gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik rövidebb).

  • Sugárterápia

    • 14 nap a lokális besugárzás esetén
    • 6 hét a korábbi radioizotópterápia esetén
    • 12 hét a 50%-os medence vagy teljes test besugárzása esetén