Mosunetuzumab w skojarzeniu z pirtobrutynibem u pacjentów z nawracającą lub oporną makroglobulinemią Waldenströma (MPOWER) (MPOWER)

Kryteria włączenia:<\/p>

• Osoby w wieku ≥ 18 lat z udokumentowanym rozpoznaniem WM z definicją choroby mierzalnej<\/li>
• Osoby zdolne do przestrzegania protokołu badania.<\/li>

• Osoby z nawrotową lub oporną na leczenie WM, które otrzymały co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii.<\/p>

  • Musiały wcześniej otrzymać leczenie kowalentnym inhibitorem BTK lub zrezygnować z takiego leczenia.<\/li>
  • Dozwolony jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jeśli został zakończony ≥ 100 dni przed leczeniem.<\/li>
  • Wcześniejsze allogeniczne przeszczepy są niedozwolone.<\/li><\/ul><\/li>
  • Osoby muszą mieć wskazanie do leczenia zgodnie z 2. Międzynarodowym Warsztatem nt. WM35<\/li>

  • Stan sprawności ECOG ≤ 2<\/p>

    • Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:<\/li>

    • Hematologiczne:<\/p>

      • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000\/mm3 niezależnie od wspomagania G-CSF, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub splenomegalię prowadzącą do cytopenii, wówczas dopuszczalna jest ANC 750 komórek\/mm3 (0,75 x 10^9\/L). Nie powinno być również dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny.<\/li>
      • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 komórek\/mm3 (≥ 75 x 10^9\/L) niezależnie od wspomagania transfuzjami, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, wówczas dopuszczalna jest liczba płytek 50 000 komórek\/mm3 (50 x 10^9\/L). Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzjami, jeśli są one podawane z powodu trombocytopenii, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzjami nie kwalifikują się. Nie powinno być również dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny.<\/li>
      • Hemoglobina ≥ 8,5 g\/dL (≥ 85 g\/L) niezależnie od wspomagania transfuzjami, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub splenomegalię prowadzącą do cytopenii, wówczas dopuszczalna jest hemoglobina 7 g\/dL (70 g\/L). Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzjami, jeśli są one podawane z powodu niedokrwistości, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzjami nie kwalifikują się. Nie powinno być również dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny.<\/li>
      • Koagulacja: Aktywowany czas częściowej tromboplastyny (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) oraz protrombina (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x GGN.<\/li><\/ul><\/li>

      • Wątrobowe:<\/p>

        • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x górnej granicy normy (GGN) instytucji lub ≤ 3 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby i\/lub chorobą Gilberta<\/li>
        • AST(SGOT)\/ALT(SGPT) ≤ 3 × GGN instytucji<\/li>
        • Uczestnicy z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni, jeśli poziomy AST i ALT są ≤ 5 x GGN.<\/li><\/ul><\/li>

        • Nerkowe:<\/p>

          • Szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 mL\/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

          • Uczestnicy muszą przestrzegać następujących wymogów dotyczących płci i antykoncepcji\/barier:<\/p>

            • Jeśli uczestniczka jest w wieku rozrodczym, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego<\/li>
            • Dla uczestników niebędących w wieku rozrodczym: Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymogi specyficzne dla wieku:<\/li>

            • < 50 lat:<\/p>

              • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej; oraz<\/li>

              • Poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji<\/p>

                --≥ 50 lat:<\/p><\/li>

              • Brak miesiączki przez 12 miesięcy lub więcej po zaprzestaniu wszelkiej egzogennej terapii hormonalnej; lub<\/li>
              • Menopauza wywołana promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu; lub<\/li>
              • Menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu<\/li>
              • Poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji<\/li><\/ul><\/li>
              • Uczestnicy w wieku rozrodczym oraz uczestnicy, których partner seksualny jest w wieku rozrodczym, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji oraz wymogów dotyczących laktacji, jak opisano w Sekcjach 5.4.1 i 5.4.2.<\/li><\/ul><\/li>
              • Zdolność do połykania tabletek doustnych.<\/li>
              • Klinicznie istotne działania niepożądane wynikające z wcześniejszego leczenia onkologicznego (np. wcześniejsza operacja, radioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa) musiały ustąpić do stopnia 1 lub zostać uznane za klinicznie stabilne przez Badacza.<\/li>
              • Osoba badana lub jej przedstawiciel prawny jest w stanie wyrazić świadomą zgodę i wyraża chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.<\/li><\/ul>

                Kryteria wykluczenia:<\/p>

                • Historia transformacji choroby o wolnym przebiegu do DLBCL<\/li>
                • Aktywny lub historia chłoniaka OUN lub nacieku opon mózgowo-rdzeniowych<\/li>
                • Wcześniejsze leczenie niekowalentnym inhibitorem BTK<\/li>
                • Wcześniejsze leczenie terapią przeciwciałem bispecyficznym ukierunkowanym na CD20<\/li>
                • Przyjmowanie innych badanych środków.<\/li>

                • Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania<\/p>

                  • Pacjenci nie mogą otrzymywać żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) podczas leczenia w badaniu ani po ostatniej dawce, aż do powrotu limfocytów B do prawidłowych zakresów.<\/li>
                  • Inaktywowana szczepionka przeciw grypie powinna być podawana tylko w sezonie grypowym.<\/li>
                  • Dozwolona jest zatwierdzona szczepionka przeciw chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) (szczepionki z informacyjnym RNA [mRNA], inaktywowanym wirusem i wektorem wirusowym z deficytem replikacji), ponieważ nie są one uważane za żywe szczepionki.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Otrzymanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i leków anty-TNF) z wyjątkiem leczenia kortykosteroidami w dawce ≤ 10 mg\/dobę prednizonu lub równoważnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu<\/p>

                    • Pacjenci, którzy otrzymali ostre, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. pojedyncza dawka deksametazonu z powodu nudności lub objawów B) mogą zostać włączeni do badania, jeśli Badacz uzna to za właściwe.<\/li>
                    • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów.<\/li>
                    • Dozwolone jest stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego.<\/li>
                    • Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy.<\/li><\/ul><\/li>
                    • Historia przeszczepu narządu litego<\/li>
                    • Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (MAbs) lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty mysie<\/li>
                    • Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa (w tym SARS-CoV-2), grzybicza lub inna, lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia dożylnymi antybiotykami w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1. Cyklu 1.<\/li>
                    • Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epstein-Barr (EBV)<\/li>
                    • Znana lub podejrzewana historia zespołu aktywacji makrofagów (MAS) \/ limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)<\/li>
                    • Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)<\/li>

                    • Obecna lub przeszła choroba OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna<\/p>

                      • Dopuszczeni są pacjenci, którzy w przeszłości mieli udar, ale nie doświadczyli udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatniego roku i nie mają znaczących resztkowych deficytów neurologicznych w ocenie badacza.<\/li>
                      • Dopuszczeni są pacjenci z historią padaczki, którzy nie mieli napadów w ciągu ostatniego roku i nie przyjmowali żadnych leków przeciwpadaczkowych.<\/li><\/ul><\/li>
                      • Klinicznie istotny zespół złego wchłaniania lub inne stany mogące wpływać na wchłanianie żołądkowo-jelitowe badanego leku<\/li>
                      • Historia skazy krwotocznej<\/li>
                      • Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii w badaniu lub uczestnik nie w pełni wyzdrowiał po dużej operacji.<\/li>
                      • Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego, który w opinii badacza może negatywnie wpływać na bezpieczeństwo uczestnika lub zdolność do udziału w badaniu.<\/li>

                      • Obecne dowody na niekontrolowaną, znaczącą współistniejącą chorobę, w tym między innymi następujące stany:<\/p>

                        • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:<\/p>

                          • Niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne arytmie serca.<\/li>
                          • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką terapii w badaniu.<\/li>
                          • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką terapii w badaniu<\/li>
                          • Wydłużenie QTc zdefiniowane jako QTcF > 470 ms.<\/li><\/ul><\/li>
                          • Korekcja podejrzewanego lekoopornego wydłużenia QTcF może być podjęta według uznania badacza i tylko jeśli jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego wydłużenie lub zmianę na inny lek nie związany z wydłużeniem QTcF.<\/li>
                          • Dozwolona korekcja z powodu bloku odnogi pęczka Hisa (BBB).<\/li>

                          • Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mają historii omdleń ani klinicznie istotnych arytmii podczas korzystania z rozrusznika serca<\/p>

                            ---Frakcja wyrzutowa lewej komory < 40% w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką terapii w badaniu.<\/p><\/li>

                          • Każdy inny stan, który w ocenie badacza wyklucza uczestnictwo pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. infekcja\/zapalenie, niedrożność jelit, problemy społeczne\/psychologiczne itp.)<\/li><\/ul><\/li>
                          • Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany lub inne klinicznie istotne aktywne procesy chorobowe, które w opinii badacza mogą stanowić ryzyko dla uczestnictwa pacjenta.<\/li>
                          • Znane zakażenie HIV.<\/li>

                          • Klinicznie istotna historia choroby wątroby, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, lub marskość wątroby<\/p>

                            --Uwaga: Uczestnicy z przebytym lub ustalonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał anty-HBc i brak HBsAg) kwalifikują się. Uczestnicy z dodatnimi anty-HBc i ujemnym DNA HBV powinni otrzymywać profilaktyczną terapię analogami nukleozydów (nukleotydów), aby zapobiec reaktywacji, z monitorowaniem PCR DNA HBV w surowicy. Uczestnicy z dodatnimi przeciwciałami HCV są kwalifikowani tylko jeśli PCR jest ujemne dla RNA HCV.<\/p><\/li>

                          • Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV).<\/li>

                          • Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek<\/p>

                            • Pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną z co najmniej 12-miesięczną przerwą w leczeniu immunosupresyjnym mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli badacz uzna to za bezpieczne.<\/li>
                            • Pacjenci z historią autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy na stabilnej dawce hormonów tarczycy kwalifikują się.<\/li>
                            • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 na schemacie insulinowym kwalifikują się do badania.<\/li>
                            • Pacjenci z historią immunologicznej małopłytkowości lub autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej związanej z chorobą mogą kwalifikować się.<\/li>

                            • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem prostym przewlekłym lub bielactwem z objawami tylko dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:<\/p>

                              • Wysypka musi obejmować 10% powierzchni ciała<\/li>
                              • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga tylko miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania<\/li>
                              • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagających psoralenu z promieniowaniem UVA, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub doustnych kortykosteroidów o dużej sile działania w ciągu ostatnich 12 miesięcy.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
                              • Dodatni wynik testu na SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni przed włączeniem<\/li>
                              • Nadużywanie substancji w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym<\/li>
                              • Schorzenia medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą wpływać na zdolność uczestnika do zrozumienia informacji dla uczestnika, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.<\/li>
                              • Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na produkt badany lub jakikolwiek składnik jego preparatu (CTCAE v 6.0 Stopień ≥ 3).<\/li>
                              • Uczestnicy przyjmujący zabronione leki, zgodnie z opisem w Sekcji 7.4.10.<\/li>

                              • Osoba badana otrzymała wcześniej standardową lub badaną terapię przeciwnowotworową, jak określono poniżej:<\/p>

                                • Terapia limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym w ciągu 60 dni przed Dniem 1. Cyklu 1.<\/li>
                                • Radioimmunokoniugat w ciągu 12 tygodni przed Dniem 1. Cyklu 1.<\/li>
                                • Wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi, chemioterapią lub koniugatami przeciwciało-lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem mosunetuzumabu.<\/li>
                                • Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwnowotworowym (badanym lub innym) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest krótszy, przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.<\/li>

                                • Radioterapia<\/p>

                                  • 14 dni w przypadku radioterapii miejscowej<\/li>
                                  • 6 tygodni w przypadku wcześniejszej terapii radioizotopowej<\/li>
                                  • 12 tygodni w przypadku naświetlania 50% miednicy lub całego ciała<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul>