Mosunetuzumab in combinazione con Pirtobrutinib in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivata o refrattaria (MPOWER) (MPOWER)

Criteri di inclusione:<\/p>

• Soggetti di età \u2265 18 anni con diagnosi documentata di WM con definizione di malattia misurabile<\/li>
• Soggetti in grado di rispettare il protocollo dello studio.<\/li>

• Soggetti con WM recidivante o refrattaria che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia.<\/p>

  • Devono aver ricevuto un precedente trattamento con inibitore di BTK covalente o averlo rifiutato.<\/li>
  • Il precedente trapianto autologo di cellule staminali è consentito se completato \u2265 100 giorni prima del trattamento.<\/li>
  • I precedenti trapianti allogenici non sono consentiti.<\/li><\/ul><\/li>
  • I soggetti devono avere un'indicazione al trattamento secondo il 2° International Workshop on WM35<\/li>

  • Performance Status ECOG \u2264 2<\/p>

    • Adeguata funzionalità d'organo come definito:<\/li>

    • Ematologici:<\/p>

      • Conta neutrofili assoluta \u2265 1000\/mm3 indipendente dal supporto di G-CSF, salvo documentato interessamento midollare o splenomegalia con citopenia conseguente, nel qual caso è consentita ANC di 750 cellule\/mm3 (0,75 x 10^9\/L). Inoltre, non devono esserci evidenze di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico.<\/li>
      • Conta piastrinica \u2265 75.000 cellule\/mm3 (\u2265 75 x 10^9\/L) indipendente da supporto trasfusionale salvo documentato interessamento midollare, nel qual caso è consentita una conta piastrinica di 50.000 cellule\/mm3 (50 x 10^9\/L). I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se somministrato per trombocitopenia e i pazienti refrattari al supporto trasfusionale non sono idonei. Inoltre, non devono esserci evidenze di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico.<\/li>
      • Emoglobina \u2265 8,5 g\/dL (\u2265 85 g\/L) indipendente dal supporto trasfusionale salvo documentato interessamento midollare o splenomegalia con citopenia conseguente, nel qual caso è consentita emoglobina di 7 g\/dL (70 g\/L). I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se somministrato per anemia e i pazienti refrattari non sono idonei. Inoltre, non devono esserci evidenze di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico.<\/li>
      • Coagulazione: Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

      • Epatici:<\/p>

        • Bilirubina totale \u2264 1,5x limite superiore istituzionale (ULN) o \u2264 3 x ULN con documentato interessamento epatico e\/o malattia di Gilbert<\/li>
        • AST (SGOT)\/ALT (SGPT) \u2264 3 \u00d7 ULN istituzionale<\/li>
        • I partecipanti con metastasi epatiche possono essere arruolati con livelli di AST e ALT \u2264 5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

        • Renali:<\/p>

          • Clearance della creatinina stimata \u2265 50 mL\/min mediante formula di Cockcroft-Gault.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

          • I partecipanti devono rispettare i seguenti requisiti in materia di sesso e contraccezione\/barriera:<\/p>

            • Se il partecipante è in età fertile, deve avere un test di gravidanza negativo<\/li>
            • Per i partecipanti non in età fertile: lo stato post-menopausale è definito come amenorrea da 12 mesi senza causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:<\/li>

            • < 50 anni di età:<\/p>

              • Amenorrea da \u2265 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; e<\/li>

              • Livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausale per l'istituzione<\/p>

                --\u2265 50 anni di età:<\/p><\/li>

              • Amenorrea da 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; o<\/li>
              • Menopausa indotta da radiazioni con ultima mestruazione >1 anno fa; o<\/li>
              • Menopausa indotta da chemioterapia con ultima mestruazione >1 anno fa<\/li>
              • Livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausale per l'istituzione<\/li><\/ul><\/li>
              • I partecipanti in età fertile e i partecipanti con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e i requisiti di allattamento come descritto nelle Sezioni 5.4.1 e 5.4.2.<\/li><\/ul><\/li>
              • Capace di deglutire compresse orali.<\/li>
              • Gli effetti avversi clinicamente significativi da qualsiasi precedente trattamento oncologico (es. precedente chirurgia, radioterapia o altra terapia antineoplastica) devono essersi risolti a grado 1 o essere stati determinati come clinicamente stabili dallo Sperimentatore.<\/li>
              • Il soggetto o il suo rappresentante legale è in grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato che sia conforme alle linee guida federali e istituzionali.<\/li><\/ul>

                Criteri di esclusione:<\/p>

                • Storia di trasformazione di malattia indolente a DLBCL<\/li>
                • Linfoma attivo del SNC o anamnesi di linfoma del SNC o infiltrazione leptomeningea<\/li>
                • Precedente trattamento con inibitore di BTK non-covalente<\/li>
                • Precedente trattamento con terapia anticorpale bispecifica diretta contro CD20<\/li>
                • Ricevere altri agenti sperimentali.<\/li>

                • Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato possa essere richiesto durante lo studio<\/p>

                  • I pazienti non devono ricevere vaccini vivi attenuati (es. FluMist\u00e2) durante il trattamento in studio o dopo l'ultima dose fino al recupero della conta dei linfociti B a valori normali.<\/li>
                  • La vaccinazione antinfluenzale inattivata deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale.<\/li>
                  • Un vaccino approvato per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) (RNA messaggero [mRNA], virus inattivato e vettori virali replicazione-deficienti) è consentito, poiché non sono considerati vaccini vivi.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Ricezione di farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e fattori anti-necrosi tumorale) ad eccezione del trattamento con corticosteroidi \u00a3 10 mg\/die di prednisone o equivalente entro 2 settimane prima della prima dose di mosunetuzumab<\/p>

                    • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basse dosi (es., singola dose di desametasone per nausea o sintomi B) possono essere arruolati nello studio se ritenuto appropriato dallo sperimentatore.<\/li>
                    • L'uso di corticosteroidi inalatori è consentito.<\/li>
                    • L'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica è consentito.<\/li>
                    • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica è consentito.<\/li><\/ul><\/li>
                    • Storia di trapianto di organo solido<\/li>
                    • Anamnesi di reazione allergica grave o anafilattica ad anticorpi monoclonali (mAb) umanizzati, chimerici o murini o nota sensibilità o allergia a prodotti murini<\/li>
                    • Infezione attiva nota batterica, virale (incluso SARS-CoV-2), fungina o altra infezione, o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1<\/li>
                    • Infezione cronica attiva da virus di Epstein-Barr (EBV) nota o sospetta<\/li>
                    • Anamnesi nota o sospetta di sindrome da attivazione macrofagica (MAS) \/ linfoproliferazione emofagocitica (HLH)<\/li>
                    • Anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata<\/li>

                    • Malattia del SNC attuale o pregressa, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa<\/p>

                      • Sono consentiti i pazienti con una storia di ictus che non hanno avuto ictus o attacco ischemico transitorio nell'ultimo anno e non hanno deficit neurologici residui significativi a giudizio dello sperimentatore.<\/li>
                      • Sono consentiti i pazienti con storia di epilessia che non hanno avuto crisi nell'ultimo anno mentre non ricevevano farmaci antiepilettici.<\/li><\/ul><\/li>
                      • Sindrome da malassorbimento clinicamente significativa attiva o altre condizioni che potrebbero influenzare l'assorbimento gastrointestinale del farmaco in studio<\/li>
                      • Anamnesi di diatesi emorragica<\/li>
                      • Intervento chirurgico maggiore 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio o il partecipante non si è completamente ripreso da un intervento chirurgico maggiore.<\/li>
                      • Diagnosi di un'altra neoplasia che, a giudizio dello Sperimentatore, possa influenzare negativamente la sicurezza o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.<\/li>

                      • Evidenza attuale di malattia intercorrente significativa non controllata, inclusi, ma non limitati a, le seguenti condizioni:<\/p>

                        • Disturbi cardiovascolari:<\/p>

                          • Scompenso cardiaco congestizio Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.<\/li>
                          • Angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della prima dose della terapia in studio.<\/li>
                          • Anamnesi di infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose della terapia in studio<\/li>
                          • Prolungamento del QTc definito come QTcF > 470 ms.<\/li><\/ul><\/li>
                          • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro, con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato a prolungamento del QTcF.<\/li>
                          • Consentita la correzione per blocco di branca (BBB) sottostante.<\/li>

                          • Nota: i pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'uso del pacemaker<\/p>

                            ---Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% entro 12 mesi prima della prima dose della terapia in studio.<\/p><\/li>

                          • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o conformità con le procedure dello studio clinico (ad es., infezione\/infiammazione, ostruzione intestinale, problemi sociali\/psicologici, ecc.)<\/li><\/ul><\/li>
                          • Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, possa comportare un rischio per la partecipazione del paziente.<\/li>
                          • Infezione nota da HIV.<\/li>

                          • Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o altra, o cirrosi<\/p>

                            --Nota: i partecipanti con infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti con anti-HBc positivo e HBV DNA negativo devono assumere terapia profilattica con analoghi nucleos(t)idici per prevenire la riattivazione con monitoraggio seriale del HBV DNA tramite PCR. I partecipanti positivi per anticorpi anti-epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per HCV RNA.<\/p><\/li>

                          • Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV).<\/li>

                          • Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sj\u00f6gren, sindrome di Guillain-Barr\u00e9, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite<\/p>

                            • I pazienti con una storia remota o ben controllata di malattia autoimmune, con un intervallo libero da trattamento immunosoppressivo di 12 mesi, possono essere idonei all'arruolamento se ritenuto sicuro dallo sperimentatore.<\/li>
                            • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo sono idonei.<\/li>
                            • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime insulinico sono idonei per lo studio.<\/li>
                            • I pazienti con storia di porpora trombocitopenica autoimmune correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere idonei.<\/li>

                            • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad es., sono esclusi i pazienti con artrite psoriasica) sono idonei per lo studio purché siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:<\/p>

                              • L'eruzione cutanea deve coprire \u2264 10% della superficie corporea<\/li>
                              • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza<\/li>
                              • Nessuna occorrenza di riacutizzazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoralene più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori della calcineurina orali o corticosteroidi orali ad alta potenza negli ultimi 12 mesi.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
                              • Test SARS-CoV-2 positivo entro 7 giorni prima dell'arruolamento<\/li>
                              • Abuso di sostanze entro 12 mesi prima dello screening<\/li>
                              • Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che potrebbero compromettere la capacità del partecipante di comprendere le informazioni per il partecipante, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.<\/li>
                              • Ipersensibilità grave pregressa nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente della sua formulazione (CTCAE v 6.0 Grado \u2265 3).<\/li>
                              • Partecipanti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 7.4.10.<\/li>

                              • Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia antitumorale standard o sperimentale come specificato di seguito:<\/p>

                                • Terapia con linfociti T a recettore chimerico antigene specifico (CAR-T) entro 60 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.<\/li>
                                • Radioimmunoconiugato entro 12 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.<\/li>
                                • Precedente trattamento con anticorpi monoclonali, chemioterapia o coniugati anticorpo-farmaco entro 4 settimane prima della prima somministrazione di mosunetuzumab.<\/li>
                                • Trattamento con qualsiasi agente antitumorale (sperimentale o altro) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia inferiore, prima della prima dose del trattamento in studio.<\/li>

                                • Radioterapia<\/p>

                                  • 14 giorni per radioterapia locale<\/li>
                                  • 6 settimane per precedente terapia con radioisotopi<\/li>
                                  • 12 settimane per irradiazione del 50% della pelvi o irradiazione totale del corpo<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul>