Mosunetuzumab i kombinasjon med Pirtobrutinib hos pasienter med tilbakefallende eller refraktær Waldenstroms makroglobulinemi (MPOWER) (MPOWER)

Inklusjonskriterier:

• Personer ≥ 18 år med dokumentert diagnose av WM med definisjon av målbar sykdom
• Personer som er i stand til å overholde studieprotokollen.

• Personer med residiverende eller refraktær WM som har fått minst én tidligere behandlingslinje.

  • Må ha fått tidligere behandling med kovalent BTK-hemmer eller ha avslått slik behandling.
  • Tidligere autolog stamcelletransplantasjon er tillatt dersom den er fullført ≥ 100 dager før behandling.
  • Tidligere allogene transplantasjoner er ikke tillatt.
• Personer må ha indikasjon for behandling i henhold til 2. International Workshop on WM35

• ECOG ytelsesstatus ≤ 2

  • Adekvat organfunksjon som definert:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3 uavhengig av G-CSF-støtte, med mindre det er dokumentert benmargsaffeksjon eller splenomegali med påfølgende cytopeni, da er ANC på 750 celler/mm3 (0,75 x 10^9/L) tillatt. Det skal heller ikke være tegn til myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg.
    • Blodplateantall ≥ 75 000 celler/mm3 (≥ 75 x 10^9/L) uavhengig av transfusjonsstøtte, med mindre det er dokumentert benmargsaffeksjon, da er blodplateantall på 50 000 celler/mm3 (50 x 10^9/L) tillatt. Pasienter må være responsive på transfusjonsstøtte hvis gitt for trombocytopeni, og pasienter som er refraktære til transfusjonsstøtte er ikke kvalifisert. Det skal heller ikke være tegn til myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg.
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (≥ 85 g/L) uavhengig av transfusjonsstøtte, med mindre det er dokumentert benmargsaffeksjon eller splenomegali med påfølgende cytopeni, da er hemoglobin på 7 g/dL (70 g/L) tillatt. Pasienter må være responsive på transfusjonsstøtte hvis gitt for anemi, og pasienter som er refraktære til transfusjonsstøtte er ikke kvalifisert. Det skal heller ikke være tegn til myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg.
    • Koagulasjon: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (internasjonal normalisert ratio (INR) ikke over 1,5 ganger ULN.

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger institusjonens øvre referanseområde (ULN) eller ≤ 3 ganger ULN med dokumentert leveraffeksjon og/eller Gilberts sykdom
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 ganger institusjonens ULN
    • Deltakere med levermetastaser vil få delta med AST- og ALT-nivåer ≤ 5 ganger ULN.

  • Renal:

    • Beregnet kreatinin clearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel.

• Deltakere må overholde følgende krav til kønn og prevensjon/barriere:

  • Hvis deltakeren er i fertil alder, må de ha negativ graviditetstest
  • For deltakere som ikke er i fertil alder: Postmenopausal status defineres som å ha vært amenorrøisk i 12 måneder uten alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • < 50 år:

    • Amenorrøisk i ≥ 12 måneder etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; og
    • Luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon nivåer i postmenopausalt område for institusjonen

    • --≥ 50 år:

    • Amenorrøisk i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; eller
    • hatt stråleindusert menopause med siste menstruasjon >1 år siden; eller
    • hatt kjemoterapiindusert menopause med siste menstruasjon >1 år siden
    • Luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon nivåer i postmenopausalt område for institusjonen
  • Deltakere i fertil alder og deltakere med seksualpartner i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode og ammingskrav som beskrevet i avsnitt 5.4.1 og 5.4.2.
• I stand til å svelge orale tabletter.
• Klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere onkologisk behandling (f.eks. tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen antineoplastisk behandling) må ha gått over til grad 1 eller være vurdert som klinisk stabile av investigator.
• Personen eller deres juridiske representant er i stand til å gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Eksklusjonskriterier:

• Historie med transformasjon av indolent sykdom til DLBCL
• Aktiv eller historie med CNS-lymfom eller leptomeningeal infiltrasjon
• Tidligere behandling med ikke-kovalent BTK hemmer
• Tidligere behandling med CD20-rettet bispesifikk antistoffterapi
• Mottar andre undersøkelsesmidler.

• Mottak av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien

  • Pasienter må ikke få levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMistâ) mens de mottar studiebehandling eller etter siste dose til B-celle rekonstituering til normale områder.
  • Inaktivert influensavaksine bør bare gis i influensasesongen.
  • En godkjent koronavirussykdom 2019 (COVID-19) vaksine (mRNA, inaktivert virus og replikasjonsdefekte viralvektorvaksiner) er tillatt, da disse ikke anses som levende vaksiner.

• Mottak av systemiske immunsuppressive medikamenter (inkludert, men ikke begrenset til, syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor midler) med unntak av kortikosteroidbehandling £ 10 mg/dag prednisolon eller tilsvarende innen 2 uker før første dose av mosunetuzumab

  • Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medikamenter (f.eks. en enkelt dose deksametason for kvalme eller B-symptomer) kan inkluderes i studien hvis investigator vurderer det som hensiktsmessig.
  • Bruk av inhalasjonskortikosteroider er tillatt.
  • Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon er tillatt.
  • Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider for behandling av binyrebarksvikt er tillatt.
• Historie med solid organtransplantasjon
• Historie med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon på humaniserte, kimære eller murine monoklonale antistoffer (MAbs) eller kjent overfølsomhet eller allergi mot murine produkter
• Kjent aktiv bakteriell, viral (inkludert SARS-CoV-2), sopp- eller annen infeksjon, eller en større infeksjonsepisode som krever behandling med IV antibiotika i løpet av 4 uker før dag 1 i syklus 1
• Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infeksjon
• Kjent eller mistenkt historie med makrofagaktiveringssyndrom (MAS) / hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Nåværende eller tidligere CNS-sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom

  • Pasienter med tidligere hjerneslag som ikke har hatt hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall de siste 1 år og ikke har vesentlige gjenværende nevrologiske underskudd vurdert av investigator, tillates.
  • Pasienter med tidligere epilepsi som ikke har hatt anfall de siste 1 år og som ikke mottar antiepileptika, tillates.
• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som sannsynligvis påvirker gastrointestinal absorpsjon av studiemedisinen
• Historie med blødningsdiatese
• Større kirurgi 4 uker før start av studieterapi eller deltaker har ikke fullstendig gjenopprettet fra større kirurgi.
• Diagnosen med annen malignitet som, etter investigators oppfatning, sannsynligvis vil påvirke deltakerens sikkerhet eller evne til å delta i studien negativt.

• Nåværende bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før første dose av studieterapi.
    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av studieterapi
    • QTc forlengelse definert som QTcF > 470 ms.
  • Korreksjon av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter investigators skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det ved enten seponering av det aktuelle medikamentet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.
  • Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) er tillatt.

  • Merk: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemaker

    ---Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 % innen 12 måneder før første dose av studieterapi.

  • Enhver annen tilstand som, etter investigators vurdering, vil kontraindisere deltakerens deltakelse i klinisk studie på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, sosiale/psykologiske problemer, etc.)
• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er) eller andre klinisk signifikante aktive sykdommer som, etter investigators oppfatning, sannsynligvis vil utgjøre en risiko for pasientdeltakelse.
• Kjent HIV-infeksjon.

• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, eller cirrhose

  --Merk: Deltakere med tidligere eller behandlet HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere med positiv anti-HBc og negativ HBV DNA bør være på profylaktisk nukleosid analog terapi for å forhindre reaktivering med serie HBV DNA PCR overvåking. Deltakere positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kvalifisert bare hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.

<li lang="no">Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon.

• Historie med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjøgrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med fjerntliggende eller velkontrollert autoimmun sykdom med behandlingsfritt intervall fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder kan kvalifisere for inklusjon hvis det vurderes som trygt av investigator.
  • Pasienter med historie med autoimmunrelatert hypotyreose på stabil dose skjoldbruskhormon er kvalifisert.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på insulinregime er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med historie med sykdomsrelatert immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt ekskluderes) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke 10 % av kroppsoverflate
    • Sykdom er velkontrollert ved baseline og krever kun svake topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av underliggende tilstand som krever psoralen pluss ultrafiolett A stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente, innen de siste 12 månedene.
• Positiv SARS-CoV-2 test innen 7 dager før inklusjon
• Rusmiddelmisbruk innen 12 måneder før screening
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan kompromittere deltakerens evne til å forstå deltakerinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt eller noen komponent i dets formuleringer (CTCAE v 6.0 Grad ≥ 3).
• Deltakere som tar forbudte medikamenter som beskrevet i avsnitt 7.4.10.

• Person har fått tidligere standard eller undersøkelsesmessig anti-kreft behandling som spesifisert nedenfor:

  • Kimær antigenreseptor T-celle terapi innen 60 dager før dag 1 i syklus 1.
  • Radioimmunkonjugat innen 12 uker før dag 1 i syklus 1.
  • Tidligere behandling med monoklonale antistoffer, kjemoterapi eller antistoff-legemiddelkonjugater innen 4 uker før første mosunetuzumab-administrasjon.
  • Behandling med et hvilket som helst kreftmiddel (undersøkende eller annet) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før første dose studies.

  • Strålebehandling

    • 14 dager for lokal strålebehandling
    • 6 uker for tidligere radioisotopbehandling
    • 12 uker for 50 % bekken eller helkroppsbestråling