재발성 또는 불응성 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (MPOWER) 환자에서 모수네투주맙과 피르토브루티닙 병용 요법 (MPOWER)

선정 기준:

• WM으로 확진되었으며 측정 가능한 질환의 정의에 해당하는 ≥18세 대상자
• 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 대상자

• 적어도 하나의 이전 치료 라인을 받은 재발성 또는 불응성 WM 대상자

  • 이전에 공유결합 BTK 억제제 치료를 받았거나 그러한 치료를 거부한 경우
  • 이전 자가 줄기세포 이식은 치료 전 ≥100일에 완료된 경우 허용
  • 이전 동종 이식은 허용되지 않음
• 대상자는 2nd International Workshop on WM35 기준에 따라 치료 적응증이 있어야 함

• ECOG 수행 상태 ≤2

  • 적절한 장기 기능으로 정의:

  • 혈액학적:

    • G-CSF 지원 없이 절대 호중구 수 ≥1000/mm3, 단 문서화된 골수 침범 또는 비장 비대로 인한 혈구 감소증이 있는 경우 ANC 750 cells/mm3 (0.75 x 10^9/L) 허용. 또한 골수 이형성증 또는 저형성 골수의 증거가 없어야 함
    • 수혈 지원 없이 혈소판 수 ≥75,000 cells/mm3 (≥75 x 10^9/L), 단 문서화된 골수 침범이 있는 경우 혈소판 수 50,000 cells/mm3 (50 x 10^9/L) 허용. 혈소판 감소증에 대한 수혈 지원에 반응해야 하며, 수혈 지원에 불응하는 환자는 부적격. 또한 골수 이형성증 또는 저형성 골수의 증거가 없어야 함
    • 수혈 지원 없이 헤모글로빈 ≥8.5 g/dL (≥85 g/L), 단 문서화된 골수 침범 또는 비장 비대로 인한 혈구 감소증이 있는 경우 헤모글로빈 7 g/dL (70 g/L) 허용. 빈혈에 대한 수혈 지원에 반응해야 하며, 수혈 지원에 불응하는 환자는 부적격. 또한 골수 이형성증 또는 저형성 골수의 증거가 없어야 함
    • 응고: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)과 프로트롬빈 시간(PT) 또는 국제 정규화 비율(INR)이 ULN의 1.5배 이하

  • 간:

    • 총 빌리루빈 ≤ 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배 또는 문서화된 간 침범 및/또는 길버트병이 있는 경우 ≤3 × ULN
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 기관 ULN의 3배
    • 간 전이가 있는 참가자는 AST 및 ALT 수치가 ULN의 5배 이하인 경우 등록 허용

  • 신장:

    • Cockcroft-Gault 공식에 의한 추정 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min

• 참가자는 다음 성별 및 피임/차단 요구 사항을 준수해야 함:

  • 가임 가능성이 있는 참가자는 임신 검사 음성이어야 함
  • 비가임 가능성 참가자: 폐경 후 상태는 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경인 경우로 정의. 다음 연령별 요구 사항 적용:

  • < 50세:

    • 외인성 호르몬 치료 중단 후 ≥12개월 무월경; 및

    • 기관 기준으로 폐경 후 범위의 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치

      --≥50세:

    • 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경; 또는
    • 방사선 유발 폐경으로 마지막 월경이 1년 이상 경과; 또는
    • 화학요법 유발 폐경으로 마지막 월경이 1년 이상 경과
    • 기관 기준으로 폐경 후 범위의 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치
  • 가임 가능성 참가자 및 가임 가능성 파트너가 있는 참가자는 섹션 5.4.1 및 5.4.2에 설명된 대로 고효율 피임 방법 및 수유 요구 사항을 사용하는 데 동의해야 함
• 경구 정제를 삼킬 수 있어야 함
• 이전 항암 치료(예: 이전 수술, 방사선 요법 또는 기타 항종양 요법)로 인한 임상적으로 유의한 부작용은 1등급으로 회복되었거나 조사자가 임상적으로 안정적이라고 판단해야 함
• 대상자 또는 법정 대리인이 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있고 연방 및 기관 지침에 부합하는 승인된 동의서에 서명할 의향이 있어야 함

제외 기준:

• 무통성 질환이 DLBCL로 전환된 병력
• 활동성 또는 병력의 중추신경계 림프종 또는 연수막 침윤
• 비공유결합 BTK 억제제로 사전 치료
• CD20 표적 이중특이성 항체 치료로 사전 치료
• 다른 연구용 제제 투여 중

• 연구 치료 첫 투여 전 4주 이내에 생 약독화 백신 접종 또는 연구 중 생 약독화 백신이 필요할 것으로 예상

  • 환자는 연구 치료 중 또는 B세포가 정상 범위로 회복될 때까지 생 약독화 백신(예: FluMist®)을 접종해서는 안 됨
  • 불활성화 인플루엔자 백신은 인플루엔자 계절에만 접종해야 함
  • 승인된 코로나바이러스 감염증-19(COVID-19) 백신(messenger RNA [mRNA], 불활성화 바이러스, 복제 결핍 바이럴 벡터 백신)은 생백신으로 간주되지 않으므로 허용

• 모수네투주맙 첫 투여 2주 이내에 전신 면역 억제 약물(사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자 제제 포함하나 이에 국한되지 않음)을 투여받은 경우, 코르티코스테로이드 치료 ≤10 mg/일 프레드니손 또는 이에 상당하는 용량은 제외

  • 급성, 저용량 전신 면역 억제 약물(예: 메스꺼움 또는 B 증상에 대한 덱사메타손 단회 투여)을 투여받은 환자는 조사자가 적절하다고 판단하는 경우 연구에 등록 가능
  • 흡입 코르티코스테로이드 사용은 허용
  • 기립성 저혈압 관리를 위한 미네랄코르티코이드 사용은 허용
  • 부신 기능 부전 관리를 위한 생리적 용량의 코르티코스테로이드 사용은 허용
• 고형 장기 이식 병력
• 인간화, 키메라 또는 뮤린 단클론 항체(MAbs)에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응 병력, 또는 뮤린 제품에 대한 알려진 과민증 또는 알레르기
• 알려진 활동성 세균, 바이러스(SARS-CoV-2 포함), 진균 또는 기타 감염, 또는 주기 1 1일차 4주 이내에 정맥 항생제 치료가 필요한 주요 감염 에피소드
• 알려진 또는 의심되는 만성 활동성 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염
• 알려진 또는 의심되는 대식세포 활성화 증후군(MAS)/혈구탐식성 림프조직구증(HLH) 병력
• 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 병력

• 현재 또는 과거 중추신경계 질환(예: 뇌졸중, 간질, 중추신경계 혈관염, 신경퇴행성 질환)

  • 뇌졸중 병력이 있지만 지난 1년 동안 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이 없고 조사자가 판단하기에 의미 있는 잔여 신경학적 결손이 없는 환자는 허용
  • 간질 병력이 있지만 지난 1년 동안 항간질 약물 없이 발작이 없는 환자는 허용
• 연구 약물의 위장관 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 임상적으로 유의한 활동성 흡수 장애 증후군 또는 기타 상태
• 출혈 체질 병력
• 연구 치료 시작 4주 전 대수술 또는 대수술에서 완전히 회복되지 않은 참가자
• 조사자 의견으로 참가자의 안전 또는 연구 참여 능력에 부정적 영향을 미칠 가능성이 있는 다른 악성 종양의 진단

• 통제되지 않은 유의한 동시 질환의 현재 증거(다음 포함하나 이에 국한되지 않음):

  • 심혈관 장애:

    • 뉴욕 심장협회 등급 III 또는 IV의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 중증 심장 부정맥
    • 연구 치료 첫 투여 전 6개월 이내 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군
    • 연구 치료 첫 투여 전 6개월 이내 심근경색 병력
    • QTc 연장(QTcF > 470 ms로 정의)
  • 약물 유발로 의심되는 QTcF 연장의 교정은 조사자의 판단에 따라, 그리고 임상적으로 안전한 경우에만 유발 약물 중단 또는 QTcF 연장과 관련되지 않은 다른 약물로 전환하여 시도할 수 있음
  • 기저 각차단(BBB)에 대한 교정 허용

  • 참고: 인공심박동기를 사용하는 환자는 인공심박동기 사용 중 실신 또는 임상적으로 관련된 부정맥 병력이 없는 경우 적격

    ---연구 치료 첫 투여 전 12개월 이내 좌심실 박출률 < 40%

  • 조사자 판단으로 안전 문제 또는 임상 연구 절차 준수(예: 감염/염증, 장 폐쇄, 사회적/심리적 문제 등)로 인해 참가자의 임상 연구 참여를 금기시하는 기타 상태
• 기타 임상적으로 유의한 통제되지 않은 상태(들) 또는 기타 임상적으로 유의한 활동성 질환 과정의 증거로서, 조사자 의견으로 환자 참여에 위험이 될 가능성이 있음
• 알려진 HIV 감염

• 임상적으로 유의한 간 질환 병력(바이러스성 간염, 기타 간염 또는 간경변 포함)

  --참고: 과거 또는 해결된 HBV 감염(간염 B 코어 항체[anti-HBc] 존재 및 HBsAg 부재로 정의) 참가자는 적격. anti-HBc 양성 및 HBV DNA 음성 참가자는 연속적인 HBV DNA PCR 모니터링으로 재활성화를 예방하기 위해 예방적 뉴클레오시드 유사체 치료를 받아야 함. C형 간염(HCV) 항체 양성 참가자는 HCV RNA에 대한 중합효소 연쇄 반응이 음성인 경우에만 적격

• 알려진 활동성 거대세포바이러스(CMV) 감염

• 자가면역 질환 병력(심근염, 폐렴, 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군 관련 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염, 사구체신염 포함하나 이에 국한되지 않음)

  • 자가면역 질환의 오래된 병력이 있거나 잘 조절되고 12개월 동안 면역억제 치료가 중단된 환자는 조사자가 안전하다고 판단하는 경우 등록 가능
  • 안정적인 용량의 갑상선 호르몬 대체 요법을 받는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력 환자는 적격
  • 인슐린 요법을 받는 조절된 1형 당뇨병 환자는 연구에 적격
  • 질환 관련 면역 혈소판 감소성 자반증 또는 자가면역 용혈성 빈혈 병력 환자는 적격 가능

  • 피부과적 증상만 있는 습진, 건선, 단순 태선, 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자는 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적격:

    • 발진이 체표면적의 10%를 차지
    • 기저질환이 베이스라인에서 잘 조절되고 저효능 국소 코르티코스테로이드만 필요
    • 이전 12개월 이내에 기저 상태의 급성 악화로 인해 소랄렌 + 자외선 A, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 경구 코르티코스테로이드가 필요하지 않음
• 등록 7일 이내 SARS-CoV-2 검사 양성
• 스크리닝 전 12개월 이내 약물 남용
• 참가자의 정보 이해, 동의 제공, 프로토콜 준수 또는 연구 완료 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신적, 인지적 또는 기타 상태
• 연구 제품 또는 제형의 구성 요소에 대한 알려진 이전 중증 과민증(CTCAE v 6.0 등급 ≥3)
• 섹션 7.4.10에 설명된 금지 약물을 복용하는 참가자

• 대상자가 아래 명시된 대로 이전 표준 항암 요법 또는 연구용 항암 요법을 받은 경우:

  • 주기 1 1일차 60일 이내의 키메라 항원 수용체 T세포 요법
  • 주기 1 1일차 12주 이내의 방사선 면역 결합체
  • 첫 번째 모수네투주맙 투여 4주 이내의 단클론 항체, 화학요법 또는 항체-약물 접합체로 사전 치료
  • 첫 번째 연구 치료 투여 전 4주 또는 약물의 반감기 5회(더 짧은 기간) 이내의 모든 항암제(연구용 또는 기타) 치료

  • 방사선 요법

    • 국소 부위 방사선 요법의 경우 14일
    • 이전 방사성 동위원소 요법의 경우 6주
    • 50% 골반 또는 전신 방사선 조사의 경우 12주