Mosunetuzumab en association avec Pirtobrutinib chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström récidivante ou réfractaire (MPOWER) (MPOWER)

Critères d'inclusion :

• Sujets âgés de ≥ 18 ans avec un diagnostic documenté de WM avec définition d'une maladie mesurable
• Sujets capables de se conformer au protocole de l'étude.

• Sujets atteints de WM en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure.

  • Doivent avoir reçu un traitement antérieur par inhibiteur covalent de BTK ou avoir refusé un tel traitement.
  • Une greffe de cellules souches autologues antérieure est autorisée si effectuée ≥ 100 jours avant le traitement.
  • Les greffes allogéniques antérieures ne sont pas autorisées.
• Les sujets doivent avoir une indication de traitement selon le 2e Atelier international sur WM35

• Statut de performance ECOG ≤ 2

  • Fonction organique adéquate définie comme :

  • Hématologique :

    • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1000/mm3 indépendamment du soutien par G-CSF, sauf en cas d'atteinte médullaire documentée ou de splénomégalie avec cytopénie consécutive, auquel cas une ANC de 750 cellules/mm3 (0,75 x 10^9/L) est autorisée. De plus, il ne doit y avoir aucun signe de myélodysplasie ou de moelle osseuse hypoplasique.
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/mm3 (≥ 75 x 10^9/L) indépendamment du soutien transfusionnel, sauf en cas d'atteinte médullaire documentée, auquel cas un nombre de plaquettes de 50 000 cellules/mm3 (50 x 10^9/L) est autorisé. Les patients doivent répondre au soutien transfusionnel s'il est administré pour une thrombocytopénie et les patients réfractaires au soutien transfusionnel ne sont pas éligibles. De plus, il ne doit y avoir aucun signe de myélodysplasie ou de moelle osseuse hypoplasique.
    • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (≥ 85 g/L) indépendamment du soutien transfusionnel, sauf en cas d'atteinte médullaire documentée ou de splénomégalie avec cytopénie consécutive, auquel cas une hémoglobine de 7 g/dL (70 g/L) est autorisée. Les patients doivent répondre au soutien transfusionnel s'il est administré pour une anémie et les patients réfractaires au soutien transfusionnel ne sont pas éligibles. De plus, il ne doit y avoir aucun signe de myélodysplasie ou de moelle osseuse hypoplasique.
    • Coagulation : Temps de céphaline activée (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) et temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ne dépassant pas 1,5 x LSN.

  • Hépatique :

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou ≤ 3 x LSN avec atteinte hépatique documentée et/ou maladie de Gilbert
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle
    • Les participants présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des taux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN.

  • Rénal :

    • Clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault.

• Les participants doivent respecter les exigences de sexe et de contraception/barrière suivantes :

  • Si la participante est en âge de procréer, elle doit avoir un test de grossesse négatif
  • Pour les participantes non en âge de procréer : Le statut post-ménopausique sera défini comme une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

  • < 50 ans :

    • Aménorrhée depuis ≥ 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; et

    • Taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'institution

      --≥ 50 ans :

    • Aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; ou
    • A subi une ménopause due à une irradiation avec des dernières règles >1 an ; ou
    • A subi une ménopause due à une chimiothérapie avec des dernières règles >1 an
    • Taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'institution
  • Les participants en âge de procréer et les participants ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace et respecter les exigences en matière d'allaitement décrites dans les sections 5.4.1 et 5.4.2.
• Capable d'avaler des comprimés oraux.
• Les effets indésirables cliniquement significatifs de tout traitement oncologique antérieur (par exemple chirurgie antérieure, radiothérapie ou autre thérapie antinéoplasique) doivent avoir récupéré au grade 1 ou avoir été déterminés comme cliniquement stables par l'investigateur.
• Le sujet ou son représentant légal est capable de fournir un consentement éclairé et accepte de signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critères d'exclusion :

• Antécédents de transformation en DLBCL d'une maladie indolente
• Lymphome actif ou antécédents de lymphome du SNC ou d'infiltration leptoméningée
• Traitement antérieur par un inhibiteur non covalent de BTK
• Traitement antérieur par une thérapie par anticorps bispécifique dirigé contre CD20
• Recevoir d'autres agents expérimentaux.

• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

  • Les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants atténués (par exemple, FluMistâ) pendant le traitement de l'étude ou après la dernière dose jusqu'à ce que la récupération des cellules B à des niveaux normaux.
  • La vaccination contre la grippe inactivée ne doit être administrée que pendant la saison grippale.
  • Un vaccin approuvé contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) (ARN messager [ARNm], virus inactivé et vaccins à vecteur viral déficient en réplication) est autorisé, car ceux-ci ne sont pas considérés comme des vaccins vivants.

• Réception de médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale) à l'exception d'un traitement corticoïde £ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 2 semaines précédant la première dose de mosunetuzumab

  • Les patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour nausées ou symptômes B) peuvent être inclus dans l'étude si l'investigateur le juge approprié.
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée.
  • L'utilisation de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique est autorisée.
  • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes pour la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne est autorisée.
• Antécédents de transplantation d'organe solide
• Antécédents de réaction allergique sévère ou anaphylactique à des anticorps monoclonaux humanisés, chimériques ou murins (AcM) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins
• Infection bactérienne, virale (y compris SARS-CoV-2), fongique ou autre active connue, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV dans les 4 semaines suivant le jour 1 du cycle 1
• Infection chronique active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr (EBV)
• Antécédents connus ou suspectés de syndrome d'activation macrophagique (SAM) / lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée

• Antécédents actuels ou passés de maladie du SNC, tels qu'accident vasculaire cérébral, épilepsie, vascularite du SNC ou maladie neurodégénérative

  • Les patients ayant des antécédents d'AVC qui n'ont pas subi d'AVC ou d'accident ischémique transitoire depuis 1 an et ne présentent pas de déficits neurologiques résiduels significifs à en juger par l'investigateur sont autorisés.
  • Les patients ayant des antécédents d'épilepsie qui n'ont pas eu de convulsions depuis 1 an tout en ne recevant aucun médicament antiépileptique sont autorisés.
• Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autres conditions susceptibles d'affecter l'absorption gastro-intestinale du médicament à l'étude
• Antécédents de diathèse hémorragique
• Chirurgie majeure 4 semaines avant le début du traitement de l'étude ou le participant n'est pas complètement remis d'une chirurgie majeure.
• Le diagnostic d'une autre malignité qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible de nuire à la sécurité du participant ou à sa capacité de participer à l'étude.

• Preuves actuelles d'une maladie intercurrente non contrôlée, significative, incluant, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, angor instable, arythmies cardiaques graves.
    • Angor instable ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
    • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude
    • Allongement de l'intervalle QTc défini comme un QTcF > 470 ms.
  • La correction d'un allongement de QTcF suspecté d'être d'origine médicamenteuse peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit par l'arrêt du médicament responsable soit par le passage à un autre médicament non connu pour être associé à un allongement du QTcF.
  • La correction pour un bloc de branche sous-jacent est autorisée.

  • Remarque : Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents de malaise relevant d'une syncope ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque

    ---Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40% dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique pour des raisons de sécurité ou de conformité aux procédures de l'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, problèmes sociaux/psychologiques, etc.)
• Preuve d'autres affections non contrôlées cliniquement significatives ou d'autres processus pathologiques actifs cliniquement significatifs qui, de l'avis de l'investigateur, sont susceptibles de présenter un risque pour la participation du patient.
• Infection à VIH connue.

• Antécédents cliniquement significatifs de maladie hépatique, y compris hépatite virale ou autre, ou cirrhose

  --Remarque : Les participants avec une infection à HBV passée ou résolue (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants avec anti-HBc positif et ADN du VHB négatif doivent suivre un traitement prophylactique par analogue nucléosidique pour prévenir une réactivation avec une surveillance par PCR ADN du VHB en série. Les participants positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Infection active connue à cytomégalovirus (CMV).

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients avec des antécédents anciens de maladie auto-immune bien contrôlée avec un intervalle sans traitement immunosuppresseur de 12 mois peuvent être éligibles à l'inclusion si l'investigateur le juge sûr.
  • Les patients avec des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement thyroïdien sont éligibles.
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients avec des antécédents de purpura thrombopénique immunologique lié à la maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune survenue d'exacerbations aiguës de la condition sous-jacente nécessitant du psoralène plus rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine oraux ou des corticostéroïdes oraux à haute puissance au cours des 12 mois précédents.
• Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours précédant l'inscription
• Abus de substances dans les 12 mois précédant le dépistage
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du participant à comprendre les informations du participant, à donner un consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations (CTCAE v 6.0 Grade ≥ 3).
• Participants prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 7.4.10.

• Le sujet a reçu une thérapie anticancéreuse standard ou expérimentale antérieure comme spécifié ci-dessous :

  • Thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique dans les 60 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
  • Radioimmunoconjugué dans les 12 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.
  • Traitement antérieur par anticorps monoclonaux, chimiothérapie ou conjugués anticorps-médicament dans les 4 semaines avant la première administration de mosunetuzumab.
  • Traitement par tout agent anticancéreux (expérimental ou autre) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant la première dose du traitement de l'étude.

  • Radiothérapie

    • 14 jours pour la radiothérapie locale
    • 6 semaines pour la radiothérapie par radioisotopes antérieure
    • 12 semaines pour l'irradiation corporelle totale ou pelvienne à 50 %