(en_GB oversat) (da_DK)= Mosunetuzumab i kombination med Pirtobrutinib til patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi (MPOWER) (MPOWER)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner i alderen ≥ 18 år med dokumenteret diagnose af WM med definition af målbar sygdom
• Forsøgspersoner, der er i stand til at overholde studieprotokollen.

• Forsøgspersoner med recidiverende eller refraktær WM, som har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje.

  • Skal have modtaget tidligere behandling med kovalent BTK-hæmmer eller have afslået sådan behandling.
  • Tidligere autolog stamcelletransplantation er tilladt, hvis den er fuldført ≥ 100 dage før behandling.
  • Tidligere allogene transplantationer er ikke tilladt.
• Forsøgspersoner skal have en indikation for behandling i henhold til 2nd International Workshop on WM35

• ECOG Performance Status ≤ 2

  • Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm3 uafhængigt af G-CSF-støtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning eller splenomegali med deraf følgende cytopeni, i hvilket tilfælde ANC på 750 celler/mm3 (0,75 x 10^9/L) er tilladeligt. Der skal desuden ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv.
    • Trombocyttal ≥ 75.000 celler/mm3 (≥ 75 x 10^9/L) uafhængigt af transfusionsstøtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning, i hvilket tilfælde et trombocyttal på 50.000 celler/mm3 (50 x 10^9/L) er tilladeligt. Patienter skal være responsive over for transfusionsstøtte, hvis denne gives på grund af trombocytopeni, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, er ikke egnede. Der skal desuden ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv.
    • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL (≥ 85 g/L) uafhængigt af transfusionsstøtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning eller splenomegali med deraf følgende cytopeni, i hvilket tilfælde et hæmoglobin på 7 g/dL (70 g/L) er tilladeligt. Patienter skal være responsive over for transfusionsstøtte, hvis denne gives på grund af anæmi, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, er ikke egnede. Der skal desuden ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv.
    • Koagulation: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (international normaliseret ratio (INR) ikke større end 1,5 x ULN.

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN
    • Deltagere med levermetastaser vil få lov til at deltage med AST- og ALT-niveauer ≤ 5 x ULN.

  • Renal:

    • Estimeret kreatininclearance ≥ 50 mL/min ved Cockcroft-Gault formlen.

• Deltagerne skal overholde følgende krav vedrørende køn og prævention/barriere:

  • Hvis deltageren er i den fertile alder, skal de have en negativ graviditetstest
  • For deltagere, der ikke er i den fertile alder: Postmenopausal status defineres som at have været amenorrheisk i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • < 50 år:

    • Amenorrheisk i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; og

    • Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale interval for institutionen

      --≥ 50 år:

    • Amenorrheisk i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; eller
    • Har haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation >1 år siden; eller
    • Har haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation >1 år siden
    • Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale interval for institutionen
  • Deltagere i den fertile alder og deltagere med en seksuel partner i den fertile alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode og overholde ammingskrav som beskrevet i afsnit 5.4.1 og 5.4.2.
• I stand til at sluge orale tabletter.
• Klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere onkologisk behandling (f.eks. tidligere kirurgi, strålebehandling eller anden antineoplastisk terapi) skal være restitueret til grad 1 eller være bestemt til at være klinisk stabile af investigator.
• Forsøgsperson eller deres juridiske repræsentant er i stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeerklæring, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Eksklusionskriterier:

• Historie om transformation af indolent sygdom til DLBCL
• Aktiv eller historie med CNS-lymfom eller leptomeningeal infiltration
• Tidligere behandling med en ikke-kovalent BTK-hæmmer
• Tidligere behandling med CD20-rettet bispecifik antistofterapi
• Modtager andre forsøgsmidler.

• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af studieterapi eller forventning om, at sådan en levende svækket vaccine vil være nødvendig under studiet

  • Patienter må ikke modtage levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®) mens de modtager studieterapi eller efter den sidste dosis indtil B-celle-genopretning til normale områder.
  • Inaktiveret influenzavaccination bør kun gives i influenza sæson.
  • En godkendt coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine (budbringer-RNA [mRNA], inaktiveret virus og replikationsdefekt viral vektorvaccine) er tilladt, da disse ikke betragtes som levende vacciner.

• Modtagelse af systemiske immunsuppressive medikamenter (inklusive, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor-midler) med undtagelse af kortikosteroidbehandling ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 2 uger før den første dosis af mosunetuzumab

  • Patienter, der modtog akutte, lavdosis systemiske immunsuppressive medikamenter (f.eks. enkeltdosis af dexamethason mod kvalme eller B-symptomer) kan inkluderes i studiet, hvis investigator vurderer det passende.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.
  • Brug af mineralokortikoider til håndtering af ortostatisk hypotension er tilladt.
  • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til håndtering af binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Historie om solid organtransplantation
• Historie om alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion over for humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer (MAber) eller kendt overfølsomhed over for murine produkter
• Kendt aktiv bakteriel, viral (inklusive SARS-CoV-2), svampe- eller anden infektion, eller større infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion
• Kendt eller mistænkt historie om makrofagaktiveringssyndrom (MAS) / hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Historie om bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

• Aktuel eller tidligere historie om CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom

  • Patienter med historie om slagtilfælde, der ikke har haft slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for det seneste 1 år og intet signifikant resterende neurologisk underskud som vurderet af investigator, er tilladte.
  • Patienter med historie om epilepsi, der ikke har haft anfald inden for det seneste 1 år, mens de ikke modtager anti-epileptiske medikamenter, er tilladte.
• Klinisk signifikant aktiv malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan påvirke gastrointestinal absorption af studielægemidlet
• Historie om blødningsdiatese
• Større operation 4 uger før påbegyndelse af studieterapi, eller deltageren er ikke fuldt restitueret efter større operation.
• Diagnosen af en anden malignitet, som efter Investigators mening sandsynligvis vil påvirke deltagerens sikkerhed eller evne til at deltage i studiet negativt.

• Nuværende tegn på ukontrolleret, signifikant samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før første dosis af studieterapi.
    • Historie om myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af studieterapi
    • QTc-forlængelse defineret som QTcF > 470 ms.
  • Korrektion af mistænkt lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigators skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det udløsende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke er kendt for at være forbundet med QTcF-forlængelse.
  • Korrektion for underliggende bundtgrenblok (BBB) tilladt.

  • Bemærk: Patienter med pacemaker er egnede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

    ---Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 40% inden for 12 måneder før første dosis af studieterapi.

  • Enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere deltagerens deltagelse i det kliniske studie på grund af sikkerhedsbekymringer eller overholdelse af kliniske studieprocedurer (f.eks. infektion/inflammation, intestinal obstruktion, sociale/psykologiske problemer osv.)
• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstand(e) eller andre klinisk signifikante aktive sygdomsprocesser, som efter investigators mening sandsynligvis udgør en risiko for patientens deltagelse.
• Kendt HIV-infektion.

• Klinisk signifikant historie om leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis eller cirrose

  --Bemærk: Deltagere med tidligere eller opløst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er egnede. Deltagere med positiv anti-HBc og negativ HBV DNA bør være i profylaktisk nukleo(t)sidanalogterapi for at forhindre reaktivering med seriel HBV DNA PCR-overvågning. Deltagere positive for hepatitis C (HCV)-antistof er kun egnede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.

• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV)-infektion.

• Historie om autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid-syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré-syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis

  • Patienter med en fjern historie om eller velkontrolleret autoimmun sygdom med et behandlingsfrit interval fra immunsuppressiv terapi på 12 måneder kan være berettiget til deltagelse, hvis det vurderes sikkert af investigator.
  • Patienter med en historie om autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideahormonsubstitution er egnede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, der er på insulinregimen, er egnede til studiet.
  • Patienter med en historie om sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være egnede.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisartrit udelukket) er egnede til studiet, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt må dække 10% af kropsoverfladen
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topiske kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, bioterapi, orale calcineurinhæmmere eller høj-potente orale kortikosteroider inden for de sidste 12 måneder.
• Positiv SARS-CoV-2-test inden for 7 dage forud for inklusion
• Stofmisbrug inden for 12 måneder forud for screening
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere deltagerens evne til at forstå deltageroplysningerne, give informeret samtykke, overholde studieprotokollen eller fuldføre studiet.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (CTCAE v 6.0 Grad ≥ 3).
• Deltagere, der anvender forbudte lægemidler som beskrevet i afsnit 7.4.10.

• Forsøgspersoner har modtaget tidligere standard- eller forsøgsmæssig anti-cancerterapi som specificeret nedenfor:

  • Chimeric antigen receptor T-celleterapi inden for 60 dage før dag 1 i cyklus 1.
  • Radioimmunkonjugat inden for 12 uger før dag 1 i cyklus 1.
  • Tidligere behandling med monoklonale antistoffer, kemoterapi eller antistof-lægemiddelkonjugater inden for 4 uger før første administrering af mosunetuzumab.
  • Behandling med et hvilket som helst anticancer middel (forsøgsmæssigt eller andet) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før første dosis af studieterapi.

  • Strålebehandling

    • 14 dage for lokal strålebehandling
    • 6 uger for tidligere radioisotopbehandling
    • 12 uger for 50% bækken eller total kropsbestråling