Mosunetuzumab en combinación con pirtobrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström recidivante o refractaria (MPOWER) (MPOWER)

Criterios de inclusión:

• Sujetos de edad ≥ 18 años con diagnóstico documentado de macroglobulinemia de Waldenström (WM) con la definición de enfermedad medible.
• Sujetos que puedan cumplir con el protocolo del estudio.

• Sujetos con WM recidivante o refractaria que hayan recibido al menos una línea de terapia previa.

  • Deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor covalente de BTK o haber rechazado dicho tratamiento.
  • Se permite trasplante autólogo de células madre si se completó ≥ 100 días antes del tratamiento.
  • No se permiten trasplantes alogénicos previos.
• Los sujetos deben tener una indicación de tratamiento según el 2.º Taller Internacional sobre WM35.

• Estado funcional ECOG ≤ 2.

  • Función orgánica adecuada definida como:

  • Hematológica:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm3 independiente del soporte con G-CSF, a menos que haya afectación documentada de la médula ósea o esplenomegalia con citopenia consiguiente, en cuyo caso se permite un RAN de 750 células/mm3 (0,75 x 10^9/L). Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 000 células/mm3 (≥ 75 x 10^9/L) independiente del soporte transfusional, a menos que haya afectación documentada de la médula ósea, en cuyo caso se permite un recuento de plaquetas de 50 000 células/mm3 (50 x 10^9/L). Los pacientes deben responder al soporte transfusional si se administra por trombocitopenia, y los pacientes refractarios al soporte transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
    • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (≥ 85 g/L) independiente del soporte transfusional, a menos que haya afectación documentada de la médula ósea o esplenomegalia con citopenia consiguiente, en cuyo caso se permite una hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L). Los pacientes deben responder al soporte transfusional si se administra por anemia, y los pacientes refractarios al soporte transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
    • Coagulación: Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y protrombina (PT) o razón internacional normalizada (INR) no mayor de 1,5 x LSN.

  • Hepática:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o ≤ 3 x LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional.
    • Se permitirá la participación de participantes con metástasis hepáticas con niveles de AST y ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Depuración de creatinina estimada ≥ 50 mL/min por la fórmula de Cockcroft-Gault.

• Los participantes deben cumplir los siguientes requisitos de sexo y anticoncepción/barrera:

  • Si la participante está en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo negativa.
  • Para participantes sin capacidad de procrear: el estado posmenopáusico se definirá como amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

  • < 50 años:

    • Amenorrea durante ≥ 12 meses tras el cese de tratamientos hormonales exógenos; y

    • Niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante en el rango posmenopáusico para la institución.

      --≥ 50 años:

    • Amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de todos los tratamientos hormonales exógenos; o
    • Menopausia inducida por radiación con la última menstruación >1 año antes; o
    • Menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación >1 año antes.
    • Niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Los participantes en edad fértil y aquellos con pareja sexual en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz y cumplir los requisitos de lactancia descritos en las Secciones 5.4.1 y 5.4.2.
• Capacidad para tragar comprimidos orales.
• Los efectos adversos clínicamente significativos de cualquier tratamiento oncológico previo (p. ej., cirugía previa, radioterapia u otra terapia antineoplásica) deben haberse recuperado a grado 1 o haber sido determinados como clínicamente estables por el Investigador.
• El sujeto o su representante legal es capaz de otorgar el consentimiento informado y está dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las directrices federales e institucionales.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de transformación de enfermedad indolente a DLBCL.
• Linfoma activo del SNC o antecedentes del mismo, o infiltración leptomeníngea.
• Tratamiento previo con un inhibidor no covalente de BTK.
• Tratamiento previo con terapia de anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD20.
• Recibir otros agentes en investigación.

• Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o previsión de que se necesitará dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

  • Los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMistâ) mientras reciben tratamiento del estudio ni después de la última dosis hasta que la recuperación de células B alcance los rangos normales.
  • La vacuna inactivada contra la gripe debe administrarse solo durante la temporada de gripe.
  • Se permite una vacuna aprobada contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) (ARN mensajero [ARNm], virus inactivado y vacunas con vectores virales con déficit de replicación), ya que no se consideran vacunas vivas.

• Recepción de medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) a excepción del tratamiento con corticosteroides £ 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab.

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos de dosis baja (p. ej., una dosis única de dexametasona para náuseas o síntomas B) pueden inscribirse en el estudio si el investigador lo considera apropiado.
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados.
  • Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática.
  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el manejo de la insuficiencia suprarrenal.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
• Antecedentes de reacción alérgica severa o anafiláctica a anticuerpos monoclonales humanizados, quiméricos o murinos, o sensibilidad o alergia conocida a productos murinos.
• Infección activa conocida bacteriana, viral (incluido SARS-CoV-2), fúngica u otra, o cualquier episodio mayor de infección que requiera tratamiento con antibióticos IV dentro de las 4 semanas del Día 1 del Ciclo 1.
• Infección por virus de Epstein-Barr (VEB) activa crónica conocida o sospechada.
• Antecedentes conocidos o sospechados de síndrome de activación de macrófagos (SAM) / linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH).
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.

• Enfermedad actual o antecedentes de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.

  • Se permiten pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan sufrido un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en el último año y no tengan déficits neurológicos residuales significativos según el criterio del investigador.
  • Se permiten pacientes con antecedentes de epilepsia que no hayan tenido convulsiones en el último año mientras no reciben medicamentos antiepilépticos.
• Síndrome de malabsorción activo clínicamente significativo u otras condiciones que puedan afectar la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Cirugía mayor 4 semanas antes de iniciar la terapia del estudio o el participante no se ha recuperado completamente de la cirugía mayor.
• Diagnóstico de otra neoplasia maligna que, en opinión del Investigador, probablemente afecte negativamente la seguridad del participante o su capacidad para participar en el estudio.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada, incluida, entre otros, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
    • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
    • Prolongación del QTc definida como QTcF > 470 ms.
  • Se puede intentar la corrección de la prolongación del QTcF sospechosa de ser inducida por fármacos a criterio del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea con la interrupción del fármaco causal o cambiando a otro fármaco no asociado con la prolongación del QTcF.
  • Se permite la corrección por bloqueo de rama subyacente.

  • Nota: los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.

    ---Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.

  • Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, contraindique la participación del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, problemas sociales/psicológicos, etc.)
• Evidencia de otras condiciones clínicamente significativas no controladas u otro proceso de enfermedad activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador, probablemente represente un riesgo para la participación del paciente.
• Infección por VIH conocida.

• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral u otra, o cirrosis.

  --Nota: los participantes con infección por VHB pasada o resuelta (definida como presencia de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes con anti-HBc positivo y ADN del VHB negativo deben recibir terapia profiláctica con análogos de nucleós(t)idos para prevenir la reactivación, con monitorización seriada mediante PCR de ADN del VHB. Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) positivos son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.

• Infección activa por citomegalovirus (CMV) conocida.

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluida, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes remotos de, o enfermedad autoinmune bien controlada, con un intervalo libre de tratamiento de terapia inmunosupresora de 12 meses pueden ser elegibles para inscribirse si se considera seguro por el investigador.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada en régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles.

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con solo manifestaciones dermatológicas (p. ej., se excluyen pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir el 10% del área de superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No ocurrencia de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de calcineurina orales o corticosteroides orales de alta potencia dentro de los 12 meses anteriores.
• Prueba positiva para SARS-CoV-2 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Abuso de sustancias dentro de los 12 meses anteriores al cribado.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del participante para entender la información del participante, otorgar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones (CTCAE v 6.0 Grado ≥ 3).
• Participantes que toman medicamentos prohibidos según se describe en la Sección 7.4.10.

• El sujeto ha recibido terapia contra el cáncer previa, estándar o en investigación, según se especifica a continuación:

  • Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico dentro de los 60 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  • Radioinmunoconjugado dentro de las 12 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
  • Tratamiento previo con anticuerpos monoclonales, quimioterapia o conjugados anticuerpo-fármaco dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de mosunetuzumab.
  • Tratamiento con cualquier agente anticanceroso (en investigación o no) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Radioterapia

    • 14 días para radioterapia de sitio local.
    • 6 semanas para terapia previa con radioisótopos.
    • 12 semanas para irradiación corporal total o del 50% de la pelvis.