Mosunetuzumab in Kombination mit Pirtobrutinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Waldenstrom-Makroglobulinämie (MPOWER) (MPOWER)

Einschlusskriterien:<\/p>

• Probanden ab 18 Jahren mit dokumentierter Diagnose einer WM mit Definition einer messbaren Erkrankung<\/li>
• Probanden, die in der Lage sind, das Studienprotokoll einzuhalten.<\/li>

• Probanden mit rezidiviertem oder refraktärem WM, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben.<\/p>

  • Müssen zuvor eine Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor erhalten haben oder eine solche Behandlung abgelehnt haben.<\/li>
  • Vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig, wenn sie ≥ 100 Tage vor der Behandlung abgeschlossen wurde.<\/li>
  • Vorherige allogene Transplantationen sind nicht zulässig.<\/li><\/ul><\/li>
  • Probanden müssen eine Behandlungsindikation gemäß dem 2. Internationalen Workshop zu WM35 haben<\/li>

  • ECOG-Performance-Status ≤ 2<\/p>

    • Ausreichende Organfunktion, definiert als:<\/li>

    • Hämatologisch:<\/p>

      • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000\/mm³ unabhängig von G-CSF-Unterstützung, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit daraus resultierender Zytopenie vor. In diesem Fall ist eine ANC von 750 Zellen\/mm³ (0,75 x 10^9\/L) zulässig. Es sollten keine Anzeichen von Myelodysplasie oder hypoplastischem Knochenmark vorliegen.<\/li>
      • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 Zellen\/mm³ (≥75 x 10^9\/L) unabhängig von Transfusionsunterstützung, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung vor. In diesem Fall ist eine Thrombozytenzahl von 50.000 Zellen\/mm³ (50 x 10^9\/L) zulässig. Patienten müssen bei Thrombozytopenie auf Transfusionsunterstützung ansprechen; Patienten, die nicht darauf ansprechen, sind nicht geeignet. Es sollten keine Anzeichen von Myelodysplasie oder hypoplastischem Knochenmark vorliegen.<\/li>
      • Hämoglobin ≥ 8,5 g\/dL (≥ 85 g\/L) unabhängig von Transfusionsunterstützung, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit daraus resultierender Zytopenie vor. In diesem Fall ist ein Hämoglobin von 7 g\/dL (70 g\/L) zulässig. Patienten müssen bei Anämie auf Transfusionsunterstützung ansprechen; Patienten, die nicht darauf ansprechen, sind nicht geeignet. Es sollten keine Anzeichen von Myelodysplasie oder hypoplastischem Knochenmark vorliegen.<\/li>
      • Gerinnung: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombinzeit (PT) oder (International Normalized Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

      • Leber:<\/p>

        • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutioneller oberer Normwert (ULN) oder ≤3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und\/oder Gilbert-Syndrom<\/li>
        • AST (SGOT)\/ALT (SGPT) ≤ 3 × institutioneller ULN<\/li>
        • Teilnehmer mit Lebermetastasen können mit AST- und ALT-Werten ≤ 5 x ULN aufgenommen werden.<\/li><\/ul><\/li>

        • Niere:<\/p>

          • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml\/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

          • Teilnehmer müssen die folgenden Geschlechter- und Kontrazeptions-\/Barriereanforderungen einhalten:<\/p>

            • Wenn der Teilnehmer gebärfähig ist, muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen<\/li>
            • Für Teilnehmer, die nicht gebärfähig sind: Der postmenopausale Status wird als das Ausbleiben der Menstruation über 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache definiert. Die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten:<\/li>

            • < 50 Jahre:<\/p>

              • Zustand der Amenorrhoe seit ≥ 12 Monaten nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; und<\/li>

              • Die luteinisierenden Hormon- und follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung<\/p>

                --≥ 50 Jahre:<\/p><\/li>

              • Zustand der Amenorrhoe seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; oder<\/li>
              • Strahlungsinduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; oder<\/li>
              • Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr<\/li>
              • Die luteinisierenden Hormon- und follikelstimulierenden Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung<\/li><\/ul><\/li>
              • Gebärfähige Teilnehmer und Teilnehmer, die Sexualpartner eines gebärfähigen Partners haben, müssen der Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode und den Stillanforderungen gemäß den Abschnitten 5.4.1 und 5.4.2 zustimmen.<\/li><\/ul><\/li>
              • In der Lage, orale Tabletten zu schlucken.<\/li>
              • Klinisch signifikante Nebenwirkungen einer früheren onkologischen Behandlung (z.B. frühere Operation, Strahlentherapie oder andere antineoplastische Therapie) müssen sich auf Grad 1 erholt haben oder gemäß dem Prüfarzt als klinisch stabil eingestuft worden sein.<\/li>
              • Der Proband oder sein gesetzlicher Vertreter kann eine Einwilligungserklärung abgeben und ist bereit, eine genehmigte Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, die den Bundes- und Einrichtungsrichtlinien entspricht.<\/li><\/ul>

                Ausschlusskriterien:<\/p>

                • Anamnese einer Transformation von indolenter Erkrankung in DLBCL<\/li>
                • Aktive oder Anamnese eines ZNS-Lymphoms oder leptomeningealer Infiltration<\/li>
                • Frühere Behandlung mit einem nicht-kovalenten BTK-Inhibitor<\/li>
                • Frühere Behandlung mit einer CD20-gerichteten bispezifischen Antikörpertherapie<\/li>
                • Erhalt anderer Prüfpräparate.<\/li>

                • Erhalt eines lebenden, attenuierten Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder die Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird<\/p>

                  • Patienten dürfen während der Studienbehandlung oder nach der letzten Dosis bis zur Erholung der B-Zellen auf normale Werte keine lebenden, attenuierten Impfstoffe (z.B. FluMist®) erhalten.<\/li>
                  • Die inaktivierte Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison gegeben werden.<\/li>
                  • Ein zugelassener Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) (mRNA, inaktiviertes Virus und replikationsdefiziente virale Vektorimpfstoffe) ist erlaubt, da diese nicht als Lebendimpfstoffe gelten.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Erhalt von systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) mit Ausnahme einer Kortikosteroidbehandlung ≤ 10 mg\/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab<\/p>

                    • Patienten, die akute niedrigdosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z.B. eine Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit oder B-Symptome), können in die Studie aufgenommen werden, wenn dies nach Einschätzung des Prüfarztes angemessen ist.<\/li>
                    • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt.<\/li>
                    • Die Anwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie ist erlaubt.<\/li>
                    • Die Anwendung von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.<\/li><\/ul><\/li>
                    • Anamnese einer soliden Organtransplantation<\/li>
                    • Anamnese einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (MAks) oder bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte<\/li>
                    • Bekannte aktive bakterielle, virale (einschließlich SARS-CoV-2), Pilz- oder andere Infektion oder jede größere Infektionsepisode, die innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Behandlung mit i.v. Antibiotika erfordert<\/li>
                    • Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektion<\/li>
                    • Bekannte oder vermutete Anamnese von Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)\ Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)<\/li>
                    • Anamnese einer bestätigten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)<\/li>

                    • Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung<\/p>

                      • Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die innerhalb des letzten Jahres keinen Schlaganfall oder keine transitorische ischämische Attacke erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keine signifikanten neurologischen Residualdefizite aufweisen, sind zugelassen.<\/li>
                      • Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die innerhalb des letzten Jahres keine Anfälle hatten und keine Antiepileptika erhalten, sind zugelassen.<\/li><\/ul><\/li>
                      • Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die gastrointestinale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten<\/li>
                      • Anamnese von Blutungsdiathese<\/li>
                      • Große Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie oder der Teilnehmer hat sich von einer großen Operation nicht vollständig erholt.<\/li>
                      • Die Diagnose einer anderen Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Sicherheit des Teilnehmers oder die Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie negativ beeinflusst.<\/li>

                      • Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:<\/p>

                        • Kardiovaskuläre Störungen:<\/p>

                          • Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.<\/li>
                          • Instabile Angina oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie.<\/li>
                          • Anamnese eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie<\/li>
                          • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 470 ms.<\/li><\/ul><\/li>
                          • Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, entweder durch Absetzen des auslösenden Medikaments oder Wechsel zu einem anderen Medikament, das nicht mit QTcF-Verlängerung assoziiert ist.<\/li>
                          • Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) erlaubt.<\/li>

                          • Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn sie keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien während der Nutzung des Herzschrittmachers hatten<\/p>

                            ---Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie.<\/p><\/li>

                          • Jede andere Erkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aus Sicherheitsgründen oder aufgrund der Einhaltung der klinischen Studienverfahren (z.B. Infektion\/Entzündung, Darmverschluss, soziale\/ psychologische Probleme usw.) kontraindizieren würde.<\/li><\/ul><\/li>
                          • Hinweis auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich ein Risiko für die Teilnahme des Patienten darstellen.<\/li>
                          • Bekannte HIV-Infektion.<\/li>

                          • Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose<\/p>

                            --Hinweis: Teilnehmer mit einer früheren oder abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Nachweis von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Teilnehmer mit positivem Anti-HBc und negativer HBV-DNA sollten unter prophylaktischer Nukleos(t)id-Analog-Therapie stehen, um eine Reaktivierung mit serieller HBV-DNA-PCR-Überwachung zu verhindern. Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.<\/p><\/li>

                          • Bekannte aktive Zytomegalievirus (CMV)-Infektion.<\/li>

                          • Anamnese einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis<\/p>

                            • Patienten mit einer länger zurückliegenden oder gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einem behandlungsfreien Intervall von immunsuppressiver Therapie von 12 Monaten können berechtigt sein, wenn dies vom Prüfarzt als sicher beurteilt wird.<\/li>
                            • Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose mit einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormon sind geeignet.<\/li>
                            • Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1, die ein Insulinregime erhalten, sind geeignet.<\/li>
                            • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie können geeignet sein.<\/li>

                            • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen (z.B. Patienten mit psoriatischer Arthritis sind ausgeschlossen) sind geeignet, sofern alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:<\/p>

                              • Hautausschlag muss 10% der Körperoberfläche bedecken<\/li>
                              • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide<\/li>
                              • Innerhalb der letzten 12 Monate trat keine akute Exazerbation der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus ultraviolettes A-Licht, Methotrexat, Retinoide, Biologika, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochpotente orale Kortikosteroide erforderte.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
                              • Positiver SARS-CoV-2-Test innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss<\/li>
                              • Substanzmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening<\/li>
                              • Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Teilnehmers, die Teilnehmerinformationen zu verstehen, eine Einwilligungserklärung abzugeben, das Studienprotokoll zu befolgen oder die Studie abzuschließen, beeinträchtigen können.<\/li>
                              • Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (CTCAE v 6.0 Grad ≥ 3).<\/li>
                              • Teilnehmer, die verbotene Medikamente gemäß Abschnitt 7.4.10 einnehmen.<\/li>

                              • Der Proband hat zuvor eine wie unten angegebene Standard- oder Prüf-Antikrebstherapie erhalten:<\/p>

                                • Chimeric-Antigen-Rezeptor-T-Zell-Therapie innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.<\/li>
                                • Radioimmunokonjugat innerhalb von 12 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.<\/li>
                                • Frühere Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Mosunetuzumab-Verabreichung.<\/li>
                                • Behandlung mit einem beliebigen Krebsmedikament (Prüfpräparat oder nicht) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem kürzer, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.<\/li>

                                • Strahlentherapie<\/p>

                                  • 14 Tage für lokale Strahlentherapie<\/li>
                                  • 6 Wochen für frühere Radioisotopentherapie<\/li>
                                  • 12 Wochen für Bestrahlung des Beckens mit 50% oder Ganzkörperbestrahlung<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul>