Мозунеутузумаб в комбинации с Пиртобритинибом у пациентов с рецидивом или рефрактерной макроглобулинемией Вальденстрёма (MPOWER) (MPOWER)

Критерии включения:

• Субъекты в возрасте ≥ 18 лет с документированным диагнозом МБ, соответствующим определению измеримого заболевания
• Субъекты, способные соблюдать протокол исследования.

• Субъекты с рецидивирующей или рефрактерной МБ, получившие по крайней мере один предшествующий курс терапии.

  • Должны были ранее получать лечение ковалентным ингибитором BTK или отказаться от такого лечения.
  • Предшествующая аутологичная трансплантация стволовых клеток разрешена, если выполнена ≥ 100 дней до лечения.
  • Предшествующая аллогенная трансплантация не допускается.
• Субъекты должны иметь показания к лечению в соответствии со 2-й Международной рабочей группой по МБ35

• Статус ECOG ≤ 2

  • Адекватная функция органов, определяемая как:

  • Гематологические показатели:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3 независимо от поддержки G-CSF, если нет документированного поражения костного мозга или спленомегалии с последующей цитопенией, в этом случае допускается АКН 750 клеток/мм3 (0,75 x 10^9/л). Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипопластического костного мозга.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 клеток/мм3 (≥75 x 10^9/л) независимо от переливания, если нет документированного поражения костного мозга, в этом случае допускается количество тромбоцитов 50 000 клеток/мм3 (50 x 10^9/л). Пациенты должны быть чувствительны к переливанию при тромбоцитопении, пациенты с рефрактерностью к переливанию не подходят. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипопластического костного мозга.
    • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл (≥ 85 г/л) независимо от переливания, если нет документированного поражения костного мозга или спленомегалии с последующей цитопенией, в этом случае допускается уровень гемоглобина 7 г/дл (70 г/л). Пациенты должны быть чувствительны к переливанию при анемии, пациенты с рефрактерностью к переливанию не подходят. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипопластического костного мозга.
    • Коагуляция: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) не более 1,5 x ВГН.

  • Печеночные показатели:

    • Общий билирубин ≤ 1,5x верхней границы нормы (ВГН) учреждения или ≤ 3 x ВГН при документированном поражении печени и/или болезни Жильбера
    • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 3 × институциональной ВГН
    • Участники с метастазами в печень будут допущены к участию при уровне АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН.

  • Почечные показатели:

    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Участники должны соблюдать следующие требования к полу, контрацепции/барьерным методам:

  • Если участница детородного возраста, у неё должен быть отрицательный тест на беременность
  • Для участников, не способных к деторождению: Постменопаузальный статус определяется как аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • < 50 лет:

    • Аменорея ≥ 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения; и

    • Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне для учреждения

      --≥ 50 лет:

    • Аменорея 12 месяцев и более после прекращения любого экзогенного гормонального лечения; или
    • Радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад; или
    • Химиотерапевтически-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад
    • Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне для учреждения
  • Участники детородного возраста и участники с половым партнером детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции и соблюдать требования к лактации, как описано в Разделах 5.4.1 и 5.4.2.
• Способность глотать пероральные таблетки.
• Клинически значимые нежелательные эффекты от любого предшествующего онкологического лечения (например, предшествующей хирургии, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии) должны восстановиться до 1 степени или быть признаны клинически стабильными по мнению исследователя.
• Субъект или его законный представитель могут дать информированное согласие и готовы подписать одобренную форму согласия, соответствующую федеральным и институциональным рекомендациям.

Критерии исключения:

• В анамнезе трансформация индолентного заболевания в DLBCL
• Активная или в анамнезе лимфома ЦНС или лептоменингеальная инфильтрация
• Предшествующее лечение не-ковалентным ингибитором BTK
• Предшествующее лечение биспецифической антителотерапией, направленной на CD20
• Получение других исследуемых агентов.

• Получение живой, аттенуированной вакцины в течение 4 недель перед первой дозой исследуемого лечения или ожидание необходимости такой живой аттенуированной вакцины в ходе исследования

  • Пациенты не должны получать живые, аттенуированные вакцины (например, FluMist®) во время исследуемого лечения или после последней дозы до восстановления числа В-клеток до нормальных значений.
  • Инактивированная вакцина против гриппа должна вводиться только в сезон гриппа.
  • Одобренная вакцина против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) (матричная РНК [мРНК], инактивированный вирус и вирусные векторы с дефектом репликации) разрешена, поскольку они не считаются живыми вакцинами.

• Получение системных иммуносупрессивных препаратов (включая, но не ограничиваясь, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО агенты) за исключением кортикостероидной терапии ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение 2 недель до первой дозы мосунутузумаба

  • Пациенты, получавшие острые, низкие дозы системных иммуносупрессивных препаратов (например, однократная доза дексаметазона при тошноте или В-симптомах), могут быть включены в исследование, если это сочтет целесообразным исследователь.
  • Использование ингаляционных кортикостероидов разрешено.
  • Использование минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии разрешено.
  • Использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности разрешено.
• Трансплантация солидных органов в анамнезе
• В анамнезе тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (МкАт) или известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
• Известная активная бактериальная, вирусная (включая SARS-CoV-2), грибковая или другая инфекция, или любой крупный эпизод инфекции, требующий лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель до Дня 1 Цикла 1
• Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ)
• Известный или подозреваемый в анамнезе синдром активации макрофагов (САМ) / гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
• В анамнезе подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

• Текущее или предшествующее заболевание ЦНС, такое как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание

  • Пациенты с инсультом в анамнезе, у которых не было инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение последнего 1 года и нет значительных остаточных неврологических нарушений по оценке исследователя, допускаются.
  • Пациенты с эпилепсией в анамнезе, у которых не было припадков в течение последнего 1 года и которые не получают противоэпилептические препараты, допускаются.
• Клинически значимый синдром мальабсорбции или другие состояния, вероятно, влияющие на желудочно-кишечную абсорбцию исследуемого препарата
• В анамнезе геморрагический диатез
• Большая хирургическая операция за 4 недели до начала исследуемой терапии или участник полностью не восстановился после большой хирургической операции.
• Диагноз другого злокачественного новообразования, которое, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на безопасность участника или его способность участвовать в исследовании.

• Текущие признаки неконтролируемого, значительного интеркуррентного заболевания, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Хроническая сердечная недостаточность III или IV функционального класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.
    • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемой терапии
    • Удлинение QTc, определяемое как QTcF > 470 мс.
  • Коррекция предполагаемого лекарственно-индуцированного удлинения QTcF может быть предпринята по усмотрению исследователя и только если это клинически безопасно: либо отмена провоцирующего препарата, либо замена на другой препарат, не известный как ассоциированный с удлинением QTcF.
  • Допускается коррекция для блокады ножек пучка Гиса.

  • Примечание: Пациенты с кардиостимуляторами подходят, если у них нет в анамнезе обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора

    ---Фракция выброса левого желудочка < 40% в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, социальные/психологические проблемы и т.д.)
• Признаки других клинически значимых неконтролируемых состояний или других клинически значимых активных патологических процессов, которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для участия пациента.
• Известная инфекция ВИЧ.

• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, или цирроз

  --Примечание: Участники с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие антител к ядерному антигену гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Участники с положительным анти-HBc и отрицательной ДНК HBV должны получать профилактическую нуклео(т)идную аналоговую терапию для предотвращения реактивации с серийным мониторингом ПЦР на ДНК HBV. Участники с положительными антителами к гепатиту C (анти-HCV) подходят только при отрицательной ПЦР на РНК HCV.

• Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция.

• Аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, но не ограничиваясь: миокардит, пневмонит, миастения gravis, миозит, аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, ассоциированный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием с интервалом без иммуносупрессивной терапии в течение 12 месяцев могут иметь право на включение, если это сочтено безопасным исследователем.
  • Пациенты с аутоиммунно-связанным гипотиреозом в анамнезе на стабильной дозе заместительной терапии тиреоидными гормонами подходят.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа на инсулиновой схеме подходят для исследования.
  • Пациенты с анамнезом иммунотромбоцитопенической пурпуры, связанной с заболеванием, или аутоиммунной гемолитической анемии могут быть подходящими.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с кожными проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) подходят для исследования при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь покрывает ≤ 10% площади поверхности тела
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только топических кортикостероидов низкой активности
    • Нет возникновения острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена с ультрафиолетом А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высоких доз пероральных кортикостероидов в течение предыдущих 12 месяцев.
• Положительный тест на SARS-CoV-2 в течение 7 дней до включения
• Злоупотребление психоактивными веществами в течение 12 месяцев до скрининга
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут ухудшить способность участника понимать информацию для участника, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его составов (CTCAE версия 6.0 Степень ≥ 3).
• Участники, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 7.4.10.

• Субъект получал предшествующую стандартную или исследуемую противораковую терапию, как указано ниже:

  • Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором в течение 60 дней до Дня 1 Цикла 1.
  • Радиоиммуноконъюгат в течение 12 недель до Дня 1 Цикла 1.
  • Предшествующее терапией моноклональными антителами, химиотерапией или конъюгатами антитело-лекарство в течение 4 недель до первого введения мосунутузумаба.
  • Лечение любым противораковым агентом (исследуемым или иным) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого лечения.

  • Лучевая терапия

    • 14 дней для локальной лучевой терапии
    • 6 недель для предшествующей терапии радиоизотопами
    • 12 недель для облучения 50% таза или тотального облучения тела