Mosunetuzumab v kombinaci s pirtobrutinibem u pacientů s relabující nebo refrakterní Waldenströmovou makroglobulinemií (MPOWER) (MPOWER)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty ve věku ≥ 18 let s dokumentovanou diagnózou WM s definicí měřitelného onemocnění
• Subjekty, které jsou schopny dodržovat studijní protokol.

• Subjekty s relabující nebo refrakterní WM, které dostaly alespoň jednu předchozí linii léčby.

  • Musí mít předchozí léčbu kovalentním inhibitorem BTK nebo tuto léčbu odmítly.
  • Předchozí autologní transplantace kmenových buněk je povolena, pokud byla dokončena ≥ 100 dní před léčbou.
  • Předchozí alogenní transplantace nejsou povoleny.
• Subjekty musí mít indikaci k léčbě podle 2. mezinárodního workshopu o WM35

• ECOG Performance Status ≤ 2

  • Adekvátní funkce orgánů definovaná jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm3 nezávisle na podpoře G-CSF, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně nebo splenomegalie s následnou cytopenií, v takovém případě je povolen ANC 750 buněk/mm3 (0,75 x 10^9/l). Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000 buněk/mm3 (≥ 75 x 10^9/l) nezávisle na podpoře transfuzí, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně, v takovém případě je povolen počet krevních destiček 50 000 buněk/mm3 (50 x 10^9/l). Pacienti musí reagovat na transfuzní podporu, pokud je podána pro trombocytopenii, a pacienti refrakterní na transfuzní podporu nejsou způsobilí. Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně.
    • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (≥ 85 g/l) nezávisle na podpoře transfuzí, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně nebo splenomegalie s následnou cytopenií, v takovém případě je povolen hemoglobin 7 g/dl (70 g/l) Pacienti musí reagovat na transfuzní podporu, pokud je podána pro anémii, a pacienti refrakterní na transfuzní podporu nejsou způsobilí. Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně.
    • Koagulace: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ne větší než 1,5 x ULN.

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normy (ULN) nebo ≤3 x ULN s dokumentovaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
    • Účastníci s jaterními metastázami mohou být zařazeni s hladinami AST a ALT ≤ 5 x ULN.

  • Renální:

    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

• Účastníci musí dodržovat následující požadavky na sex a antikoncepci/bariéru:

  • Pokud je účastnice ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test
  • Pro účastníky, kteří nejsou ve fertilním věku: Postmenopauzální stav bude definován jako amenorea po dobu 12 měsíců bez alternativního lékařského důvodu. Platí následující věkově specifické požadavky:

  • < 50 let věku:

    • Amenorea po dobu ≥ 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby; a

    • Hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci

      --≥ 50 let věku:

    • Amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby; nebo
    • Radiačně indukovaná menopauza s poslední menstruací před více než 1 rokem; nebo
    • Chemoterapií indukovaná menopauza s poslední menstruací před více než 1 rokem
    • Hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci
  • Účastníci ve fertilním věku a účastníci s partnerem ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce a požadavky na kojení, jak je popsáno v oddílech 5.4.1 a 5.4.2.
• Schopnost polykat perorální tablety.
• Klinicky významné nežádoucí účinky z jakékoli předchozí onkologické léčby (např. předchozí operace, radioterapie nebo jiná protinádorová léčba) se musí zotavit na stupeň 1 nebo být podle zkoušejícího stanoveny jako klinicky stabilní.
• Subjekt nebo jeho zákonný zástupce je schopen poskytnout informovaný souhlas a je ochoten podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza transformace indolentního onemocnění na DLBCL
• Aktivní nebo anamnéza CNS lymfomu nebo leptomeningeální infiltrace
• Předchozí léčba nekovalentním inhibitorem BTK
• Předchozí léčba bispecifickou protilátkovou terapií zaměřenou na CD20
• Příjem jiných zkoušených látek.

• Podání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo předpoklad, že taková živá atenuovaná vakcína bude vyžadována během studie

  • Pacienti nesmějí dostávat živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) během studijní léčby nebo po poslední dávce až do obnovení B-buněk na normální hodnoty.
  • Inaktivovaná vakcína proti chřipce by měla být podána pouze během chřipkové sezóny.
  • Schválená vakcína proti koronavirovému onemocnění 2019 (COVID-19) (messenger RNA [mRNA], inaktivovaný virus a virové vektory s deficitem replikace) je povolena, protože nejsou považovány za živé vakcíny.

• Podávání systémových imunosupresiv (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti tumor nekrotizujícímu faktoru) s výjimkou léčby kortikosteroidy ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 týdnů před první dávkou mosunetuzumabu

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky systémových imunosupresiv (např. jednu dávku dexametazonu na nevolnost nebo B-příznaky), mohou být do studie zařazeni, pokud to zkoušející považuje za vhodné.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno.
  • Použití mineralokortikoidů pro léčbu ortostatické hypotenze je povoleno.
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů pro léčbu adrenální insuficience je povoleno.
• Anamnéza transplantace pevného orgánu
• Anamnéza těžké alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (MAbs) nebo známá přecitlivělost či alergie na myší produkty
• Známá aktivní bakteriální, virová (včetně SARS-CoV-2), plísňová nebo jiná infekce nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů ode dne 1 cyklu 1
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV)
• Známá nebo suspektní anamnéza syndromu aktivace makrofágů (MAS)/ hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH)
• Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

• Současná nebo minulá anamnéza CNS onemocnění, jako je cévní mozková příhoda, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění

  • Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku v posledním roce a nemají žádné významné reziduální neurologické deficity podle posouzení zkoušejícího, jsou povoleni.
  • Pacienti s anamnézou epilepsie, kteří neměli záchvaty v posledním roce a neužívali žádná antiepileptika, jsou povoleni.
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiné stavy pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální absorpci studovaného léku
• Anamnéza krvácivé diatézy
• Velká operace 4 týdny před zahájením studijní terapie nebo se účastník plně nezotavil z velké operace.
• Diagnóza jiné malignity, která by podle názoru zkoušejícího pravděpodobně negativně ovlivnila bezpečnost účastníka nebo jeho schopnost účastnit se studie.

• Současný důkaz nekontrolovaného, významného interkurentního onemocnění, včetně, ale bez omezení na, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před první dávkou studijní terapie.
    • Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studijní terapie
    • Prodloužení QTc definované jako QTcF > 470 ms.
  • Korekce suspektního prodloužení QTcF vyvolaného lékem může být provedena podle uvážení zkoušejícího a pouze pokud je to klinicky bezpečné, a to buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, který není spojen s prodloužením QTcF.
  • Korekce pro základní blokádu raménka (BBB) je povolena.

  • Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají anamnézu mdlob nebo klinicky relevantních arytmií při používání kardiostimulátoru

    ---Ejekční frakce levé komory < 40% během 12 měsíců před první dávkou studijní terapie.

  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii z důvodu bezpečnostních obav nebo souladu s postupy klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, sociální/psychologické problémy atd.)
• Důkaz jiných klinicky významných nekontrolovaných stavů nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který podle názoru zkoušejícího pravděpodobně představuje riziko pro účast pacienta.
• Známá infekce HIV.

• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, nebo cirhózy

  --Poznámka: Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátek proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci s pozitivním anti-HBc a negativní HBV DNA by měli být na profylaktické léčbě nukleot(id)ovými analogy, aby se zabránilo reaktivaci, s monitorováním sériovou PCR HBV DNA. Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce na HCV RNA je negativní.

• Známá aktivní infekce cytomegalovirem (CMV).

• Anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillainova-Barrého syndromu, roztroušené sklerózy, vaskulitidy nebo glomerulonefritidy

  • Pacienti s dávnou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním s intervalem bez imunosupresivní léčby po dobu 12 měsíců mohou být způsobilí k zařazení, pokud to zkoušející považuje za bezpečné.
  • Pacienti s anamnézou autoimunitně podmíněné hypotyreózy na stabilní dávce hormonů substituční terapie štítné žlázy jsou způsobilí.
  • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulinovém režimu, jsou pro studii způsobilí.
  • Pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na počátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze topické kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k akutním exacerbacím základního stavu vyžadujícím psoralen plus ultrafialové A záření, methotrexát, retinoidy, biologické látky, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy.
• Pozitivní test na SARS-CoV-2 během 7 dnů před zařazením
• Zneužívání návykových látek během 12 měsíců před screeningem
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost účastníka porozumět informacím pro účastníka, poskytnout informovaný souhlas, dodržovat studijní protokol nebo dokončit studii.
• Známá předchozí těžká hypersenzitivita na zkoušený přípravek nebo jakoukoli složku v jeho formulacích (CTCAE v 6.0 stupeň ≥ 3).
• Účastníci užívající zakázané léky, jak je popsáno v oddíle 7.4.10.

• Subjekt dostal předchozí standardní nebo zkoušenou protinádorovou terapii, jak je uvedeno níže:

  • Terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem do 60 dnů před 1. dnem cyklu 1.
  • Rádioimunokonjugát do 12 týdnů před 1. dnem cyklu 1.
  • Předchozí léčba monoklonálními protilátkami, chemoterapií nebo konjugáty protilátka-lék do 4 týdnů před prvním podáním mosunetuzumabu.
  • Léčba jakoukoli protinádorovou látkou (zkoušenou či jinou) do 4 týdnů nebo 5 poločasů léku, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby.

  • Radioterapie

    • 14 dní pro lokální radioterapii
    • 6 týdnů pro předchozí radioizotopovou terapii
    • 12 týdnů pro 50% pánevní nebo celotělové ozáření