Mosunetuzumab in combinatie met Pirtobrutinib bij patiënten met recidiverende of refractaire macroglobulinemie van Waldenström (MPOWER) (MPOWER)

Inclusiecriteria:<\/p>

• Proefpersonen van \u2265 18 jaar met een gedocumenteerde diagnose van WM met de definitie van meetbare ziekte<\/li>
• Proefpersonen die in staat zijn om het onderzoeksprotocol na te leven.<\/li>

• Proefpersonen met teruggevallen of refractaire WM die ten minste \u00e9\u00e9n eerdere therapielijn hebben gehad.<\/p>

  • Moeten eerder zijn behandeld met een covalente BTK-remmer of deze behandeling hebben geweigerd.<\/li>
  • Eerdere autologe stamceltransplantatie is toegestaan indien deze \u2265 100 dagen voor de behandeling is voltooid.<\/li>
  • Eerdere allogene transplantaties zijn niet toegestaan.<\/li><\/ul><\/li>
  • Proefpersonen moeten een indicatie voor behandeling hebben volgens de 2e Internationale Workshop over WM35<\/li>

  • ECOG-Prestatiestatus \u2264 2<\/p>

    • Voldoende orgaanfunctie zoals gedefinieerd:<\/li>

    • Hematologisch:<\/p>

      • Absoluut aantal neutrofielen \u2265 1000\/mm3 onafhankelijk van G-CSF-ondersteuning, tenzij er gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid of splenomegalie is met daaropvolgende cytopenie, in welk geval een ANC van 750 cellen\/mm3 (0,75 x 10^9\/L) is toegestaan. Ook mag er geen bewijs zijn van myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg.<\/li>
      • Trombocyten \u2265 75.000 cellen\/mm3 (\u2265 75 x 10^9\/L) onafhankelijk van transfusie-ondersteuning, tenzij er gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid is, in welk geval een trombocytenwaarde van 50.000 cellen\/mm3 (50 x 10^9\/L) is toegestaan. Pati\u00ebnten moeten reageren op transfusie-ondersteuning indien gegeven voor trombocytopenie en pati\u00ebnten die niet reageren op transfusie-ondersteuning komen niet in aanmerking. Ook mag er geen bewijs zijn van myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg.<\/li>
      • Hemoglobine van \u2265 8,5 g\/dL (\u2265 85 g\/L) onafhankelijk van transfusie-ondersteuning, tenzij er gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid of splenomegalie is met daaropvolgende cytopenie, in welk geval een hemoglobine van 7 g\/dL (70 g\/L) is toegestaan. Pati\u00ebnten moeten reageren op transfusie-ondersteuning indien gegeven voor anemie en pati\u00ebnten die niet reageren op transfusie-ondersteuning komen niet in aanmerking. Ook mag er geen bewijs zijn van myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg.<\/li>
      • Stolling: Geactiveerde partti\u00eble tromboplastinetijd (aPTT) of partti\u00eble tromboplastinetijd (PTT) en protrombinetijd (PT) of (internationaal genormaliseerde ratio (INR) niet hoger dan 1,5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

      • Lever:<\/p>

        • Totaal bilirubine \u2264 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) of \u2264 3 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid en\/of ziekte van Gilbert<\/li>
        • AST(SGOT)\/ALT(SGPT) \u2264 3 \u00d7 institutionele ULN<\/li>
        • Deelnemers met levermetastasen mogen deelnemen met AST- en ALT-waarden \u2264 5 x ULN.<\/li><\/ul><\/li>

        • Nier:<\/p>

          • Geschatte creatinineklaring \u2265 50 mL\/min volgens de Cockcroft-Gault-formule.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

          • Deelnemers moeten voldoen aan de volgende seks- en anticonceptie\/barri\u00e8re-eisen:<\/p>

            • Als de deelnemer vruchtbaar is, moeten ze een negatieve zwangerschapstest hebben<\/li>
            • Voor deelnemers die niet vruchtbaar zijn: De postmenopauzale status wordt gedefinieerd als amenorroe gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:<\/li>

            • < 50 jaar:<\/p>

              • Amenorroe gedurende \u2265 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; en<\/li>

              • Lute\u00efniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling<\/p>

                --\u2265 50 jaar:<\/p><\/li>

              • Amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; of<\/li>
              • Bestaal menopause door bestraling met laatste menstruatie >1 jaar geleden; of<\/li>
              • Bestaal menopause door chemotherapie met laatste menstruatie >1 jaar geleden<\/li>
              • Lute\u00efniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling<\/li><\/ul><\/li>
              • Deelnemers die zwanger kunnen maken en deelnemers met een seksuele partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en te voldoen aan de lactatie-eisen zoals beschreven in paragrafen 5.4.1 en 5.4.2.<\/li><\/ul><\/li>
              • In staat om orale tabletten door te slikken.<\/li>
              • Klinisch significante bijwerkingen van enige eerdere oncologische behandeling (bijv. eerdere chirurgie, radiotherapie of andere antineoplastische therapie) moeten zijn hersteld tot graad 1 of zijn vastgesteld als klinisch stabiel volgens de onderzoeker.<\/li>
              • De proefpersoon of zijn\/haar wettelijke vertegenwoordiger is in staat ge\u00efnformeerde toestemming te geven en bereid een goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan federale en institutionele richtlijnen.<\/li><\/ul>

                Uitsluitingscriteria:<\/p>

                • Geschiedenis van transformatie van indolente ziekte naar DLBCL<\/li>
                • Actieve of geschiedenis van CNS-lymfoom of leptomeningeale infiltratie<\/li>
                • Eerdere behandeling met een niet-covalente BTK-remmer<\/li>
                • Eerdere behandeling met CD20-gerichte bispecifieke antilichaamtherapie<\/li>
                • Ontvangen van andere onderzoeksgeneesmiddelen.<\/li>

                • Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek<\/p>

                  • Pati\u00ebnten mogen geen levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist\u00e2) krijgen tijdens de onderzoeksbehandeling of na de laatste dosis tot B-celherstel tot normale waarden.<\/li>
                  • Ge\u00efnactiveerde griepvaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven.<\/li>
                  • Een goedgekeurd coronavirusziekte 2019 (COVID-19)-vaccin (messenger RNA [mRNA], ge\u00efnactiveerd virus en replicatiedefici\u00ebnt virale vectorvaccins) is toegestaan, aangezien deze niet als levende vaccins worden beschouwd.<\/li><\/ul><\/li>

                  • Ontvangst van systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-agentia) met uitzondering van corticosteroidbehandeling \u00a3 10 mg\/dag prednison of equivalent binnen 2 weken voor de eerste dosis mosunetuzumab<\/p>

                    • Pati\u00ebnten die acute, lage dosis systemische immunosuppressiva hebben gekregen (bijv. eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid of B-symptomen) kunnen worden ingeschreven in het onderzoek als de onderzoeker dit passend acht.<\/li>
                    • Gebruik van inhalatiecorticostero\u00efden is toegestaan.<\/li>
                    • Gebruik van mineralocortico\u00efden voor de behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan.<\/li>
                    • Gebruik van fysiologische doses corticostero\u00efden voor de behandeling van bijnierinsuffici\u00ebntie is toegestaan.<\/li><\/ul><\/li>
                    • Geschiedenis van solide orgaantransplantatie<\/li>
                    • Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of murine monoklonale antilichamen (MAbs) of bekende gevoeligheid of allergie voor murine producten<\/li>
                    • Bekende actieve bacteri\u00eble, virale (inclusief SARS-CoV-2), schimmel- of andere infectie, of een grote episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica vereist binnen 4 weken voor dag 1 van cyclus 1<\/li>
                    • Bekende of vermoede chronische actieve Epstein-Barr-virus (EBV)-infectie<\/li>
                    • Bekende of vermoede geschiedenis van macrofaagactivatiesyndroom (MAS) \/ hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)<\/li>
                    • Geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)<\/li>

                    • Huidige of vroegere geschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte<\/p>

                      • Pati\u00ebnten met een geschiedenis van beroerte die in het afgelopen jaar geen beroerte of transient ischemic attack hebben gehad en geen significante resterende neurologische tekortkomingen hebben zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.<\/li>
                      • Pati\u00ebnten met een geschiedenis van epilepsie die in het afgelopen jaar geen aanvallen hebben gehad terwijl ze geen anti-epileptische medicatie kregen, zijn toegestaan.<\/li><\/ul><\/li>
                      • Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen be\u00efnvloeden<\/li>
                      • Geschiedenis van bloedingsdiathese<\/li>
                      • Grote operatie 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling of de deelnemer is niet volledig hersteld van een grote operatie.<\/li>
                      • De diagnose van een andere maligniteit die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk een negatieve invloed zal hebben op de veiligheid van de deelnemer of het vermogen om deel te nemen aan het onderzoek.<\/li>

                      • Huidig bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:<\/p>

                        • Cardiovasculaire aandoeningen:<\/p>

                          • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.<\/li>
                          • Instabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.<\/li>
                          • Geschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling<\/li>
                          • QTc-verlenging gedefinieerd als een QTcF > 470 ms.<\/li><\/ul><\/li>
                          • Correctie van vermoedelijke geneesmiddelge\u00efnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door het stopzetten van het veroorzakende geneesmiddel of overstappen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het geassocieerd wordt met QTcF-verlenging.<\/li>
                          • Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) toegestaan.<\/li>

                          • Opmerking: Pati\u00ebnten met een pacemaker komen in aanmerking als ze geen geschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie\u00ebn tijdens gebruik van de pacemaker<\/p>

                            ---Linkerventrikelejectiefractie < 40% binnen 12 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.<\/p><\/li>

                          • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname van de deelnemer aan de klinische studie zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen of naleving van klinische studieprocedures (bijv. infectie\/ontsteking, darmobstructie, sociale\/ psychologische problemen, etc.)<\/li><\/ul><\/li>
                          • Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en) of andere klinisch significante actieve ziekteprocessen die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk een risico vormen voor deelname van de pati\u00ebnt.<\/li>
                          • Bekende HIV-infectie.<\/li>

                          • Klinisch significante geschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose<\/p>

                            --Opmerking: Deelnemers met een eerdere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers met positieve anti-HBc en negatief HBV-DNA moeten profylactische nucleos(t)ide-analoge therapie krijgen om reactivering te voorkomen met seri\u00eble HBV-DNA PCR-monitoring. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.<\/p><\/li>

                          • Bekende actieve cytomegalovirus (CMV)-infectie.<\/li>

                          • Geschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumato\u00efde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sj\u00f6gren, Guillain-Barr\u00e9-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis<\/p>

                            • Pati\u00ebnten met een verre geschiedenis van, of goed gecontroleerde, auto-immuunziekte met een behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden kunnen in aanmerking komen als dit door de onderzoeker veilig wordt geacht.<\/li>
                            • Pati\u00ebnten met een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreo\u00efdie op een stabiele dosis schildklierhormoonvervanging komen in aanmerking.<\/li>
                            • Pati\u00ebnten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.<\/li>
                            • Pati\u00ebnten met een geschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuunhemolytische anemie kunnen in aanmerking komen.<\/li>

                            • Pati\u00ebnten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. pati\u00ebnten met artritis psoriatica worden uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:<\/p>

                              • Huiduitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken<\/li>
                              • Ziekte is goed gecontroleerd bij baseline en vereist alleen laagpotente topische corticostero\u00efden<\/li>
                              • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening die psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retino\u00efden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of hoogpotente orale corticostero\u00efden vereisen in de voorgaande 12 maanden.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
                              • Positieve SARS-CoV-2-test binnen 7 dagen voor inschrijving<\/li>
                              • Middelenmisbruik binnen 12 maanden voor screening<\/li>
                              • Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de deelnemer om de deelnemersinformatie te begrijpen, ge\u00efnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien, kunnen compromitteren.<\/li>
                              • Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of enig bestanddeel van de formulering (CTCAE v 6.0 Graad \u2265 3).<\/li>
                              • Deelnemers die verboden medicatie gebruiken zoals beschreven in paragraaf 7.4.10.<\/li>

                              • Proefpersoon heeft eerder standaard of onderzoeks-'anti-kanker'-therapie gehad zoals hieronder gespecificeerd:<\/p>

                                • Chimeric antigenreceptor T-celtherapie binnen 60 dagen voor dag 1 van cyclus 1.<\/li>
                                • Radio-immuunconjugaat binnen 12 weken voor dag 1 van cyclus 1.<\/li>
                                • Eerdere behandeling met monoklonale antilichamen, chemotherapie of antilichaam-geneesmiddelconjugaten binnen 4 weken voor de eerste toediening van mosunetuzumab.<\/li>
                                • Behandeling met enig anticancer middel (onderzoek of anderszins) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke het kortst is, voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.<\/li>

                                • Radiotherapie<\/p>

                                  • 14 dagen voor lokale bestraling<\/li>
                                  • 6 weken voor eerdere radio-isotooptherapie<\/li>
                                  • 12 weken voor 50% bekken- of totale lichaamsbestraling<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul>